[發(fā)明專利]一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410542138.4
• 申請(qǐng)日: 2014-10-14
• 公開（公告）號(hào): CN104326903A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡孟奇;劉斐;孫松
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 合肥遠(yuǎn)志醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07C59/86
• 分類號(hào): C07C59/86;C07C51/41
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，具體包括以下步驟：

(1)制備化合物II

以己二酸二酯為起始原料，在堿性條件下與己二酸二甲酯在甲苯溶媒中進(jìn)行狄克曼縮合反應(yīng)，然后再進(jìn)行取代反應(yīng)，最終得到化合物II，其反應(yīng)式如下：

其中R為C1～C2的烷基；

(2)制備化合物III

將步驟(1)所得的化合物II在酸性條件下依次水解、脫羧，得到化合物III，其反應(yīng)式如下：

(3)獲取洛索洛芬鈉二水合物

將步驟(2)所得的化合物III在氫氧化鈉水溶液的條件下生成化合物IV，即為洛索洛芬鈉二水合物，其反應(yīng)式如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，步驟(1)中所述化合物II的制備，具體包括以下步驟：

1)將濃度為28％的金屬醇溶液滴加到濃度為33％的己二酸二甲酯的甲苯溶液中，在溫度為0～10℃條件下反應(yīng)1～1.5h，其中，以摩爾比計(jì)算，金屬醇：己二酸二甲酯＝1.1～1.2∶1；

2)反應(yīng)結(jié)束后加熱升溫至60～80℃常壓濃縮，得到關(guān)環(huán)物反應(yīng)液，并將得到的關(guān)環(huán)物反應(yīng)液冷卻至10～15℃；

3)再向冷卻后的關(guān)環(huán)物反應(yīng)液中加入相當(dāng)于己二酸二甲酯1.5倍重量的極性非質(zhì)子溶劑，維持反應(yīng)體系溫度在10～15℃之間，然后直接滴加式I所示化合物，在溫度10～15℃下進(jìn)行取代反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間3～5h，得到式II所示化合物，其中，以摩爾比計(jì)算，式I所示化合物：己二酸二甲酯＝1∶1.1～1.2。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，所述極性非質(zhì)子性溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，步驟(2)中所述化合物III的制備，具體步驟如下：

1)將化合物II加入乙酸的水溶液中；

2)向上述溶液中緩慢滴加濃硫酸，并升溫至110～110.5℃，保持該溫度常壓蒸餾出生成的醇，液相跟蹤，直至原料消失停止反應(yīng)；

3)反應(yīng)停止后再經(jīng)降溫、分層、萃取、洗滌、析晶得到粗制的化合物III；

4)將得到的粗制化合物III再經(jīng)芳烴試劑精制得到精制的化合物III；其中，以摩爾比計(jì)算，化合物II：乙酸：濃硫酸＝1∶10～12∶1.6～1.8。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，所述芳烴溶劑為甲苯或二甲苯。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，步驟(3)中所述洛索洛芬鈉二水合物的獲取，具體包括以下步驟：

1)將化合物III溶于有機(jī)溶劑，在保持該溶液內(nèi)溫為10～15℃的狀態(tài)下向該溶液中滴加氫氧化鈉溶液，維持pH值6.5～7.5，其中，以摩爾比計(jì)算，化合物III：氫氧化鈉＝1∶0.95～1.0；

2)待溶解完全后再經(jīng)過濾、緩慢降溫、冷卻析晶，真空干燥得到白色片狀晶體，即為所述的高純度洛索洛芬鈉二水合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的一種高純度洛索洛芬鈉二水合物的工業(yè)化生產(chǎn)方法，其特征是，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或乙腈，有機(jī)溶劑的重量相當(dāng)于化合物III的1.5～2倍。