[發明專利]一種達比加群酯膠囊的制備

在審

• 申請號: 201410541060.4
• 申請日: 2014-10-13
• 公開（公告）號: CN105560206A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 胡順文;賈春蓉
• 申請（專利權）人: 重慶圣華曦藥業股份有限公司;重慶匯智藥物研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K31/4439;A61K9/16;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種活性物質達比加群酯及其藥理上可接受的鹽和水合物的膠囊劑，屬于藥劑學領域。

背景技術

本發明所述的達比加群酯的活性物質的化學名稱為3-[(2-{[4-(己氧羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯及其鹽和水合物。達比加群酯化學結構如下式I所示。

達比加群最早公開于WO98/37075，后由德國勃林格殷格翰公司開發，為一種新型的口服抗凝藥，屬于非肽類凝血酶抑制劑，該藥于2008年4月首先在德國和英國上市，2010年10月又被FDA批準用于減少非瓣膜性房顫患者發生中風及全身栓塞風險。達比加群酯是達比加群(dabigatran)的前體藥物，主要用于手術后靜脈血栓形成的預防?？诜檫_比加群酯的主要給藥途徑，其經胃腸吸收后，在體內轉化為具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran結合于凝血酶的纖維蛋白特異結合位點，阻止纖維蛋白原裂解纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網絡的最后步驟及血栓形成。

達比加群酯在pH>4.0的介質中幾乎不溶，故酸性環境有利于主要活性成分達比加群酯從藥物制劑中溶出和體內吸收。但該活性成分在酸性條件下儲存穩定性不佳。專利(公開號CN100528157C)公開了一種達比加群酯口服藥物組合，其中包含粘合劑與任選隔離劑環繞芯核材料的活性物質層施用于有機酸芯核材料上。有機酸包含酒石酸、富馬酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、谷氨酸或天冬氨酸等物質。有機酸芯材料與活性物質層通過隔離層彼此分隔。該工藝采用丸芯上藥法，將活性藥物懸浮液包覆于有機酸丸芯上。此法上藥量較小，存在著上藥量較難控制，上藥層不均勻，批間重現性差，原料藥損失較大，成品收率較低等問題。專利（公開號CN103127109A）公開了一種提供一種含達比加群酯或其鹽和水合物的藥用組合。專利將活性物質制備成丸芯，然后涂覆有機酸物質層，得到的達比加群酯藥物組合，具有更好的貯存穩定性和溶出效率。但此法涉及到多層包衣，工藝復雜，批件穩定性差的問題。

發明內容

本發明針對達比加群酯的相關性質，提供一種達比加群酯膠囊劑的制備方法。該膠囊劑在體內吸收過程中，有機酸顆粒率先溶于水中，形成酸性微環境，可加速達比加群酯的溶出，獲得較理想的生物利用度。同時該活性成分處于經包衣隔離的顆粒中，在貯存過程中與有機酸隔離，獲得良好的貯存穩定性。本發明工藝更為簡單，更利于產業化實施。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種達比加群膠囊劑，其包含：

1)含有活性成分達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或水合物與填充劑和/或粘合劑或可選崩解劑的活性物質顆粒，其表面覆蓋隔離層。

2)由酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸或天冬氨酸等可獲取的有機酸和/或填充劑和/或粘合劑和/或崩解劑組成的有機酸顆粒，表面可選擇覆蓋隔離層。

3）將上述制備的經隔離的活性成分顆粒和有酸顆?；旌虾筇畛溆谟材z囊殼中，有機酸與活性物質質量比約為0.5～3.0，優選1.0～2.0。

本發明所述活性成分為達比加群酯或其藥學上可接受的鹽或水合物，優選甲磺酸達比加群酯，活性成分在活性物質顆粒中的含量為20%～80%，顆粒的直徑為0.4～1.5毫米，優選為0.6～1.2毫米，最優選為0.8～1.0毫米。

本發明所述活性物質顆?？墒褂貌凼椒椒ㄔ谥屏１P上或通過擠壓法/球化法制備，也可使用流化床在空白丸芯表面包載活性物質層來制備。當使用離心式制丸或通過擠出/滾圓法制備活性物質顆粒時，活性物質與填充劑、崩解劑混合后在粘合劑溶液作用下在離心式制粒機中成?；蛲ㄟ^制軟材后經適宜孔徑擠出后再于離心式制粒機中球化。其填充劑選自微晶纖維素，蔗糖，乳糖，甘露醇，磷酸鈣中的一種或幾種，優選微晶纖維素。粘合劑選自羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種，優選羥丙基纖維素；粘合劑由適量溶劑溶解，所述溶劑包括異丙醇，乙醇，丙二醇中的一種或幾種或與水的組合，優選異丙醇及其與水的組合。崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，交聯聚維酮，低取代羥丙纖維素中的一種或幾種，優選交聯聚維酮。