[發明專利]一種黃酮衍生物的制備及其對神經氨酸酶抑制的應用

有效

• 申請號: 201410540175.1
• 申請日: 2014-10-14
• 公開（公告）號: CN105566306B
• 公開（公告）日: 2019-03-26
• 發明（設計）人: 梁曉霞;費文波;潘燕;孔令茜;何敏;范巧佳;殷中瓊;賀常亮;呂程;尹立子
• 申請（專利權）人: 四川農業大學
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12;C07D405/14;C07D407/12;C07D407/14;C07D409/14;A61P31/16;A61P11/00
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本發明涉及一種雜環羧酸酯黃酮衍生物及其制備方法、用途；所述雜環羧酸酯黃酮衍生物結構式如式（）所示；其中R₁、R₄分別為氫、醋?；蚍茧s環?；?；R₂、R₃分別為羥基或醋酸酯基；R₅分別為氫、羥基或醋酸酯基，所述衍生物為7?芳雜環羧酸酯黃酮衍生物、4’?芳雜環羧酸酯黃酮衍生物或7,4’?芳雜環羧酸酯黃酮衍生物。本發明還涉及前述雜環羧酸酯黃酮衍生物的制備方法、用途。本發明的雜環羧酸酯黃酮衍生物能抑制神經氨酸酶的活性、部分化合物的抑制活性原高于天然黃酮，可用于制備預防以及治療病毒性感冒的藥物。

技術領域:本發明涉及攜帶芳雜環酯的新型黃酮衍生物，所述黃酮衍生物在對神經氨酸酶抑制的應用及其制備方法；屬于藥物領域。

背景技術: 流行性感冒簡稱流感，是由流感病毒引起的一種急性病毒性上呼吸道傳染病，具有傳染性強、傳播快、潛伏期短、發病率高的特點，對人類健康危害極大，已經成為致死率最高的病毒性傳染疾病。由于流感病毒變異迅速，新型的流感病毒層出不窮，如近年來在全球范圍內爆發的禽流感，就曾讓全世界醫療工作者束手無策，嚴重威脅人類的健康和生命安全，造成巨大經濟損失。因此，不斷尋找針對不同靶點的新型抗流感病毒藥物，是有效控制新型病毒株將迅速傳播的唯一途徑。

目前，國際上預防與治療流感的主要措施有：接種疫苗、金剛烷胺類藥物、流感病毒受體阻滯劑和反義核苷酸類抗流感藥物、神經氨酸酶抑制劑。相對而言神經氨酸酶抑制劑（NA）是目前探索抗流感化學治療藥物研究中取得的突破性進展，它可以有效地阻斷流感病毒的復制過程。與其它類型的抗流感病毒藥物相比，NA抑制劑具有更高的療效及更好的安全性和耐受性，并對所有的流感病毒亞型均有效，也很少出現病毒的抗藥性，已成為世界各大醫藥公司競相研究的熱點。目前上市的NA抑制劑有兩種：葛蘭素公司的Zanamivir（GG167,商品名Relenza）和羅氏公司的Oseltamivir（054104,商品名Tamiflu）。前者為吸入給藥，國內尚無生產和進口；后者是目前國內普遍認為對甲型H1N1流感有效的藥物，但自2007年以來已出現耐藥。

近年來很多天然產物也報道具有一定抗流感病毒NA活性，其中大部分是黃酮類化合物，包括黃烷酮、黃酮、查爾酮和二芳基類化合物。其構效關系研究發現電性因素和空間因素是影響黃酮類NA抑制劑活性的關鍵，4-OH、7-OH、C4=O和C₂=C₃是保持NA抑制活性必須的藥效團，并且此類NA抑制劑為非競爭性NA抑制劑，可能通過與NA活性中心外的區域結合來抑制酶活性，有望解決NA耐藥性的問題。但黃酮類化合物多水溶性差，難于吸收，極大降低其生物利用度，至今并無高效黃酮類神經氨酸酶抑制劑的成功開發。因此如何增強黃酮類成分對神經氨酸酶的抑制活性，并提高其生物利用度，是開發此類抑制劑的研究重點。目前黃酮類成分對神經氨酸酶抑制活性的研究主要集中在天然來源黃酮的篩選，而衍生物方面僅有糖苷取代、脂雜環取代和甲氧基、羥基等簡單基團的取代產物的活性研究，并未從中發現高效抑制劑，故在此方面仍有較大研究空間。我們對黃酮類化合物木犀草素進行化學衍生，在分子中引入芳雜環，對其衍生物的活性研究發現：所得衍生物對神經氨酸酶具有更好的抑制作用。

發明內容: 本發明的目的之一是，尋找一類能抑制神經氨酸酶活性的新型黃酮類衍生物。

本發明的目的之二是，提供一種制備黃酮衍生物的方法。

本發明的目的之三是，提供黃酮衍生物在醫藥或治療上的用途。

本發明所提供技術方案是：

具有如下通式的新型黃酮衍生物：

其中R₁和R₄分別選自H、C1-6烷基CO如優選Ac、任選取代的雜芳基CO，其中任選取代的雜芳基CO為：

，

優選其中雜芳基上的取代