[發(fā)明專利]新型一氧化氮供體型HDAC抑制劑及其制備方法和醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410536444.7
• 申請日: 2014-10-11
• 公開（公告）號: CN104356087A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭益冰;吳彩霞;黃龑;楊韜;李曉紅;戚菁;陸玉華;鞠少卿
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)附屬醫(yī)院
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08;A61P35/00
• 代理公司: 南通市永通專利事務(wù)所 32100
• 代理人: 葛雷

1.一種一氧化氮供體型HDAC抑制劑，其特征是：為式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物：

其中：R選自H或OCH₃；n＝1‐3。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一氧化氮供體型HDAC抑制劑，其特征是：式(Ⅰ)化合物包括：

Ⅰ₁：4‐(2‐羥基氨基‐2‐氧代乙氧基)‐3‐苯磺?；\2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅰ₂：4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅰ₃：4‐(4‐羥基氨基‐4‐氧代丁氧基)‐3‐苯磺?；\2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

式(Ⅱ)化合物包括：

Ⅱ₁：(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅱ₂：(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺?；\2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅱ₃：(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅱ₄：(E)‐4‐(2‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)乙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅱ₅：(E)‐4‐(3‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丙氧基)‐3‐苯磺酰基‐2‐氧‐1，2，5‐噁二唑；

Ⅱ₆：(E)‐4‐(4‐((4‐(3‐羥基氨基‐3‐氧代‐1‐丙烯基)‐2‐甲氧基苯氧基)羰基氨基)丁氧基)‐3‐苯磺?；\2‐氧‐1，2，5‐噁二唑。

3.一種一氧化氮供體型HDAC抑制劑的制備方法，其特征是：

式(Ⅰ)化合物的制備方法包括如下步驟：

步驟1：在堿性試劑作用下，3,4‐二苯磺?；\2‐氧‐1,2,5‐噁二唑與相應(yīng)的烷基醇酸反應(yīng)制得2a‐c所示的化合物；其中，n為1‐3；所述堿性試劑為氫氧化鈉，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為4‐8小時；

步驟2：2a‐c與O‐(四氫‐2H‐吡喃‐2‐基)氧胺在EDCI/DMAP催化縮合下制得3a‐c，反應(yīng)溫度為85℃，反應(yīng)時間為3h；

然后經(jīng)三氟乙酸脫保護(hù)基獲得4a‐c，即式(Ⅰ)化合物，反應(yīng)溶劑為CH₂Cl₂，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為2‐4h。

4.一種一氧化氮供體型HDAC抑制劑的制備方法，其特征是：

式(Ⅱ)化合物的制備方法包括如下步驟：

步驟1：在堿性試劑作用下，3,4‐二苯磺酰基‐2‐氧‐1,2,5‐噁二唑與相應(yīng)的醇胺反應(yīng)，制備獲得2a‐c；其中，n為1‐3，所述堿性試劑為氫氧化鈉，溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為2‐3小時；

步驟2：2a‐c與3‐R‐4‐羥基苯丙烯酸甲酯在雙(三氯甲基)碳酸酯作用下制備獲得3a‐f；其中，R＝H或OCH₃；

步驟3：在堿性試劑作用下，化合物3a‐f與鹽酸羥胺在堿性試劑作用下反應(yīng)，制備獲得目標(biāo)化合物4a‐f，即式(Ⅱ)化合物，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時間為1‐3小時，所述堿性試劑選自氫氧化鉀，溶劑為CH₂Cl₂。

5.式(Ⅰ)、式(Ⅱ)化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征是：所述腫瘤為肝癌、肺癌、乳腺癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌。