[發(fā)明專利]一種區(qū)域選擇性合成6-O-丙烯酰基糖類衍生物的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410535237.X
• 申請日: 2014-10-11
• 公開（公告）號: CN104387426B
• 公開（公告）日: 2018-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 崔艷麗;許珊珊;毛旸易;毛建衛(wèi)
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H15/18;C08B37/16
• 代理公司: 杭州中成專利事務(wù)所有限公司33212
• 代理人: 唐銀益

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及區(qū)域選擇性反應(yīng)，即針對全芐糖底物，選擇性合成6-O-丙烯酰基單糖或二糖或全6-O-丙烯酰基環(huán)糊精衍生物的高效合成工藝，高效的反應(yīng)有利于研究和應(yīng)用的擴大發(fā)展。

背景技術(shù)

點擊化學(xué)在有機化學(xué)中占有重大意義，因其化學(xué)選擇性高、快速、原子經(jīng)濟性等突出優(yōu)點備受化學(xué)家青睞。而巰基-烯反應(yīng)(thiol-ene coupling，TEC)是近十幾年來發(fā)展衍生出來的一類新型非金屬催化的點擊化學(xué),它以光引發(fā)自由基反應(yīng),充分將光引發(fā)過程的優(yōu)點和傳統(tǒng)的點擊反應(yīng)的特點相結(jié)合,通過分子中的烯鍵和巰鍵，在特定的區(qū)域和官能團間反應(yīng),具有高度的區(qū)域選擇性，且不影響大部分其他基團，對反應(yīng)結(jié)構(gòu)限制少，并可與多種化學(xué)合成方法并用，在材料化學(xué)、聚合物、生物分子功能化中應(yīng)用廣泛。同時由于其溫和的反應(yīng)條件，近幾年逐漸引起糖生物化學(xué)家的廣泛興趣，特別是：(1)糖類的功能化修飾(2)寡糖和糖基氨基酸的合成(3)環(huán)糊精-糖簇分子的合成(4)多肽和糖基分子的糖基化。.在糖類分子上引入烯鍵是關(guān)鍵；關(guān)于高效的區(qū)域引入方法還未見報道。

環(huán)糊精(Cyclodextrin,CD)是由6,7,8或者更多D-吡喃葡萄糖單元通過1,4-糖苷鍵結(jié)合合成的大分子，其結(jié)構(gòu)似錐形圓筒，所有的6位伯羥基在“筒”的小口端，即主面。所有的2,3位仲羥基在“筒”的大口端，即次面。其具有獨特的空腔結(jié)構(gòu)，能和特定的分子生成主體-客體結(jié)構(gòu)。連有生物識別片段(如糖、多肽、氨基酸)的環(huán)糊精在藥物傳遞中應(yīng)用前景廣闊。2010年，Seyedi等通過酯鍵將多肽鏈接到β-環(huán)糊精的主面上，合成了一系列多肽修飾的兩親性環(huán)糊精衍生物。合成的兩親性環(huán)糊精被用作氨基葡萄糖相轉(zhuǎn)移載體，同時還能自主裝成雙分子層囊泡，用作藥物在細(xì)胞表面的傳輸通道。2011年，Alejandro等合成了次面連接脂肪鏈，主面用雙-氨基乙基-乙二胺為結(jié)點，合成肩臂較長且具有陽離子部分和糖基部分的兩親性環(huán)糊精衍生物。該化合物可與DNA片段自主裝成為納米粒子，并能有效地傳遞到相應(yīng)的目標(biāo)細(xì)胞中，從而用作基因治療。2001年Fulton和Stoddart等人以烯丙基取代的β-環(huán)糊精為前體，首次利用了巰基-烯反應(yīng)(TEC)合成了環(huán)糊精-糖綴合物。報道中，TEC反應(yīng)成功地將底物環(huán)糊精中的七個伯位烯丙基等量地與相應(yīng)的硫糖反應(yīng)，生成相應(yīng)的環(huán)糊精糖簇分子，并且具有良好的收率(42-84％)。其中烯丙基取代的β-環(huán)糊精的反應(yīng)需至少經(jīng)過四步才能獲得。總之，環(huán)糊精衍生物在生物應(yīng)用中的關(guān)鍵是環(huán)糊精帶功能基團的前體的高效合成，但由于環(huán)糊精具有多羥基，反應(yīng)活性差別不大，反應(yīng)活性不高等結(jié)構(gòu)特點，環(huán)糊精的選擇性修飾在糖生物化學(xué)中仍然是一個難題。現(xiàn)有的此類化合物合成涉及多步保護-去保護、多次分離提純、選擇性差以及總收率不高等缺點。

而本發(fā)明合成的6-O-丙烯酰基糖類衍生物具有進行巰基-烯反應(yīng)所需的烯鍵結(jié)構(gòu)，可作為環(huán)糊精以及糖類修飾的前體分子，與相應(yīng)的生物小分子如糖基分子、氨基酸等發(fā)生TEC反應(yīng)。丙烯酰基的雙鍵除參加著名的TEC反應(yīng)，還可進一步轉(zhuǎn)化為其他官能團，豐富了達到不同環(huán)糊精或糖類衍生物種類的途徑。

本發(fā)明先用芐基保護糖類作為底物，再利用糖類伯、仲位反應(yīng)活性的細(xì)微差異性，在BF₃作用下，酰化劑選擇性的將伯位芐基轉(zhuǎn)化成帶有雙鍵的酰基，涉及一鍋法合成，免去了多個保護-去保護步驟，收率高，符合綠色化學(xué)原理。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種高效且高區(qū)域選擇性的方法合成了6-O-丙烯酰基單糖、或二糖、或全-6-O-丙烯酰基環(huán)糊精衍生物，以丙烯酸酐或丙烯酰氯為酰化劑，一鍋法將全芐糖伯位芐基高效的轉(zhuǎn)化為丙烯酰基。本法反應(yīng)條件溫和，具有簡化反應(yīng)的特色，可適用于科學(xué)研究或工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過以下具體技術(shù)方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明是一種區(qū)域選擇性合成6-O-丙烯酰基糖類衍生物的方法，以全芐基保護的環(huán)糊精、或單糖、或二糖及其衍生物為底物，以有機溶劑為溶劑，在催化劑和酰化劑作用下，經(jīng)低溫攪拌，在溫和的反應(yīng)條件下一鍋法直接將全芐基糖伯位的芐基轉(zhuǎn)化為丙烯酰基。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的環(huán)糊精是具有伯位芐基的環(huán)糊精，包括α,β環(huán)糊精。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的催化劑為三氟化硼。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的酰化劑為丙烯酸酐或丙烯酰氯。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述的糖底物、酰化劑以及催化劑比例為1:6(一個單糖結(jié)構(gòu))：1(一個單糖結(jié)構(gòu))。

作為進一步地改進，本發(fā)明所述有機溶劑為二氯甲烷、甲苯、苯中的任意一種。