[發明專利]一種R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的合成方法

無效

• 申請號: 201410534059.9
• 申請日: 2014-10-12
• 公開（公告）號: CN104262096A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 王同俊
• 申請（專利權）人: 王同俊
• 主分類號: C07C29/92
• 分類號: C07C29/92;C07C33/46;C12P41/00;C12P7/22
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技術領域

本發明涉及一種光學純手性醇及酯的制備方法，尤其是R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯的動態動力學拆分制備方法。

背景技術

手性藥物在許多疾病的防治中具有重要意義，自藥物界“反應停事件”后，手性藥物在人體藥、農藥、獸藥方面的合成研究越來越被各國政府、企業所重視。手性醇及手性酯是其中一類重要的手性化合物,可以作為重要的手性中間體和原料應用于醫藥及精細化學品的合成。

目前報道的R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯主要是通過生物拆分消旋體醇而得到，生物拆分法又可分為動力學拆分和動態動力學拆分。一般動力學拆分的理論產率只有50％,而動態動力學拆分的方法可以在理論上以100％的產率得到光學純的手性醇化合物，但是現報道的動態動力學的拆分制備R-1-(4-溴苯基)乙醇酯的反應一般要用到銠，釕等貴金屬催化劑作為動態動力學拆分過程中的消旋催化劑。極大的提高了反應的成本，對工藝實現工業話生產具有極大的限制。

發明內容

本發明在是脂肪酶動力學拆分的基礎上，引進酸性樹脂作為消旋催化劑，進行動態動力學拆分1-(4-溴苯基)乙醇制備R-1-(4-溴苯基)乙醇酯。所得R-1-(4-溴苯基)乙醇酯再通過水解即可得到R-1-(4-溴苯基)乙醇。在拆分制備R-1-(4-溴苯基)乙醇酯的過程中，采用酸性樹脂作為消旋催化劑，既克服了產品收率低的問題，又保證了催化劑的廉價易得，可重復利用，易于實現工業化生產。

具體操作步驟如下：

1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有機酸，對氯苯酚，DCC，DMAP，常溫攪拌反應，點板檢測反應結束后，過濾、濃縮、過柱得純對氯苯酚酯作為酰基供體待用。2）在甲苯溶劑中，按1:1-1.5的比例加入1-(4-溴苯基)乙醇和純化后的對氯苯酚酯，再按1-(4-溴苯基)乙醇質量分數5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和處理后的酸性樹脂。將體系放到35-70℃的搖床中進行反應。反應一定時間后，可以檢測1-(4-溴苯基)乙醇完全消失，完全轉化為R-1-(4-溴苯基)乙醇酯，且產品的光學純度大于99%。反應后的產物進行過濾、濃縮、過柱層析可得純R-1-(4-溴苯基)乙醇酯。3）步驟2中所得純R-1-(4-溴苯基)乙醇酯加入到10倍體積的醇和LiOH（濃度為1mol/L）混合溶液中進行水解，醇與LiOH的體積比為1:1。加熱回流一定時間后，可以檢測R-1-(4-溴苯基)乙醇酯完全消失，轉化為R-1-(4-溴苯基)乙醇。最終體系用二氯甲烷進行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，進行干燥、濃縮后，得R-1-(4-溴苯基)乙醇。

使用本發明制備R-1-(4-溴苯基)乙醇及其酯不僅條件溫和、環境友好、產品收率好、選擇性較高，而且所用的消旋催化劑廉價易得，這使得本工藝在工業生產中具有極高的應用價值。

具體實施方法

1）酰基供體對氯苯酚酯的制備

在1000ml的圓底燒瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)對氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室溫下攪拌10小時，點板檢測對氯苯酚消失，則反應結束。溶液進行過濾、濃縮，然后過柱即可得到純對氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。

其他對氯苯酚丙酸酯，對氯苯酚正丁酸酯，對氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制備。

2）動態動力學拆分制備R-1-(4-溴苯基)乙醇酯

在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入100g(0.5mol)?1-(4-溴苯基)乙醇，93.5g(1.1mol)對氯苯酚乙酸酯，3g?CRL，6g酸性樹脂CD550。加入完畢，三角燒瓶密封放入45度恒溫搖床中進行反應。12小時后，反應結束，1-(4-溴苯基)乙醇完全轉化為R-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯，檢測其ee值為99.8%。結束后，將溶液過濾、濃縮、過柱即可得純R-1-(4-溴苯基)乙醇乙酸酯113.9g，收率94.1%。

其他以對氯苯酚丙酸酯，對氯苯酚正丁酸酯，對氯苯酚正戊酸酯等為酰基供體制備R-1-(4-溴苯基)乙醇酯可依此例進行。

3）R-1-(4-溴苯基)乙醇酯水解制備R-1-(4-溴苯基)乙醇