[發(fā)明專利]一種R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇及其酯的合成方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410534054.6
• 申請日: 2014-10-12
• 公開（公告）號(hào): CN104262115A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王同俊
• 申請（專利權(quán)）人: 王同俊
• 主分類號(hào): C07C41/44
• 分類號(hào): C07C41/44;C07C43/23;C12P41/00;C12P7/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性醇及酯的制備方法，尤其是R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇及其酯的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備方法。

背景技術(shù)

手性藥物在許多疾病的防治中具有重要意義，自藥物界“反應(yīng)停事件”后，手性藥物在人體藥、農(nóng)藥、獸藥方面的合成研究越來越被各國政府、企業(yè)所重視。手性醇及手性酯是其中一類重要的手性化合物,可以作為重要的手性中間體和原料應(yīng)用于醫(yī)藥及精細(xì)化學(xué)品的合成。

目前報(bào)道的R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇及其酯主要是通過生物拆分消旋體醇而得到，生物拆分法又可分為動(dòng)力學(xué)拆分和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分。一般動(dòng)力學(xué)拆分的理論產(chǎn)率只有50％,而動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的方法可以在理論上以100％的產(chǎn)率得到光學(xué)純的手性醇化合物，但是現(xiàn)報(bào)道的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)的拆分制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯的反應(yīng)一般要用到銠，釕等貴金屬催化劑作為動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程中的消旋催化劑。極大的提高了反應(yīng)的成本，對(duì)工藝實(shí)現(xiàn)工業(yè)話生產(chǎn)具有極大的限制。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明在是脂肪酶動(dòng)力學(xué)拆分的基礎(chǔ)上，引進(jìn)酸性樹脂作為消旋催化劑，進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分1-(4-甲氧基苯基)乙醇制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯。所得R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯再通過水解即可得到R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。在拆分制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯的過程中，采用酸性樹脂作為消旋催化劑，既克服了產(chǎn)品收率低的問題，又保證了催化劑的廉價(jià)易得，可重復(fù)利用，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體操作步驟如下：

1）在二氯甲烷中按1:1-1.2:1-1.2:0.01-0.05的比例依次加入有機(jī)酸，對(duì)氯苯酚，DCC，DMAP，常溫?cái)嚢璺磻?yīng)，點(diǎn)板檢測反應(yīng)結(jié)束后，過濾、濃縮、過柱得純對(duì)氯苯酚酯作為酰基供體待用。2）在甲苯溶劑中，按1:1-1.5的比例加入1-(4-甲氧基苯基)乙醇和純化后的對(duì)氯苯酚酯，再按1-(4-甲氧基苯基)乙醇質(zhì)量分?jǐn)?shù)5%-20%的比例加入脂肪酶CRL和處理后的酸性樹脂。將體系放到35-70℃的搖床中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)一定時(shí)間后，可以檢測1-(4-甲氧基苯基)乙醇完全消失，完全轉(zhuǎn)化為R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯，且產(chǎn)品的光學(xué)純度大于99%。反應(yīng)后的產(chǎn)物進(jìn)行過濾、濃縮、過柱層析可得純R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯。3）步驟2中所得純R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯加入到10倍體積的醇和LiOH（濃度為1mol/L）混合溶液中進(jìn)行水解，醇與LiOH的體積比為1:1。加熱回流一定時(shí)間后，可以檢測R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯完全消失，轉(zhuǎn)化為R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。最終體系用二氯甲烷進(jìn)行多次萃取，分液后，合并二氯甲烷，進(jìn)行干燥、濃縮后，得R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇。

使用本發(fā)明制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇及其酯不僅條件溫和、環(huán)境友好、產(chǎn)品收率好、選擇性較高，而且所用的消旋催化劑廉價(jià)易得，這使得本工藝在工業(yè)生產(chǎn)中具有極高的應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方法

1）酰基供體對(duì)氯苯酚酯的制備

在1000ml的圓底燒瓶中加入500ml的二氯甲烷。再依次加入128g(1mol)對(duì)氯苯酚，72g(1.2mol)乙酸，247.5g(1.2mol)DCC，2.44g（0.02mol）DMAP。室溫下攪拌10小時(shí)，點(diǎn)板檢測對(duì)氯苯酚消失，則反應(yīng)結(jié)束。溶液進(jìn)行過濾、濃縮，然后過柱即可得到純對(duì)氯苯酚乙酸酯156.9g，收率92.3%。

其他對(duì)氯苯酚丙酸酯，對(duì)氯苯酚正丁酸酯，對(duì)氯苯酚正戊酸酯等也可依此例制備。

2）動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯

在500ml的三角瓶中加入250ml甲苯，再依次加入76g(0.5mol)?1-(4-甲氧基苯基)乙醇，93.5g(1.1mol)對(duì)氯苯酚乙酸酯，3g?CRL，6g酸性樹脂CD550。加入完畢，三角燒瓶密封放入45度恒溫?fù)u床中進(jìn)行反應(yīng)。12小時(shí)后，反應(yīng)結(jié)束，1-(4-甲氧基苯基)乙醇完全轉(zhuǎn)化為R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇乙酸酯，檢測其ee值為99.8%。結(jié)束后，將溶液過濾、濃縮、過柱即可得純R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇乙酸酯89.9g，收率92.7%。

其他以對(duì)氯苯酚丙酸酯，對(duì)氯苯酚正丁酸酯，對(duì)氯苯酚正戊酸酯等為酰基供體制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯可依此例進(jìn)行。

3）R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇酯水解制備R-1-(4-甲氧基苯基)乙醇