[發明專利]小分子抑制劑及在抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的應用

有效

• 申請號: 201410532418.7
• 申請日: 2014-10-10
• 公開（公告）號: CN104367573A
• 公開（公告）日: 2015-02-25
• 發明（設計）人: 劉森;廖陳曾;王艷林
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: A61K31/381
• 分類號: A61K31/381;A61K31/185;A61P35/00;A61P35/02;C12Q1/527
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 蔣悅

技術領域

本發明屬于生物醫學領域，涉及S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(S-adenosylmethionine?decarboxylase；AdoMetDC)，具體涉及一種新型小分子抑制劑對人源S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶的抑制。

背景技術

蛋白質是生物體的主要組成成分之一，是完成各種生命活動的主要物質。在各種蛋白質中，蛋白酶對生命活動至關重要，幾乎所有生物體內的生化反應過程都由蛋白酶進行催化。生物體內各種蛋白酶的活性具有嚴格的調控機制，一旦其調控機制出現問題，造成蛋白酶的活性過高、過低或者是完全失活，都會造成相應的各類疾病。因此，通過藥物來調控蛋白酶的活性，使其恢復和保持在正常水平，具有非常重要的理論意義和現實意義。以結構為基礎的藥物設計，是設計以蛋白質為靶標的藥物的一個非常重要的手段。

多胺(polyamines)是一類從氨基酸代謝產生的帶正電的陽離子小分子，在所有生物體中都存在，對細胞生長、分化、存活及正常生物學功能等都不可缺少。多胺帶多正電荷的特性，使它們能通過與帶負電荷的生物大分子(DNA、RNA、蛋白質、細胞膜等)形成靜電作用，從而調控非常廣泛的生物學過程，包括染色體結構形成、DNA合成與穩定、DNA復制、轉錄和翻譯、蛋白質磷酸化、核糖體生成、離子通道和膜表面受體的調控、自由基清除等。天然的多胺有很多種。在哺乳動物中，天然存在的有三種，即putrescine(腐胺),spermidine(精脒),spermine.(精胺)，它們對哺乳動物正常生長和發育必不可少。由于多胺具有重要的生物學功能，其細胞內水平受到嚴格的調控。在快速繁殖的細胞(如腫瘤細胞)中，多胺水平也會上升和失調。多胺水平升高，伴隨著細胞增殖加快、凋亡減少、以及腫瘤浸潤和轉移相關基因的表達水平升高等。因此，多胺的調控，成為腫瘤治療和藥物研發中的一個重要手段。

AdoMetDC是多胺體內合成的一個關鍵酶，對于精胺和精脒的合成至關重要，因為精胺和精脒的氨丙基來源于AdoMetDC的脫羧反應。因此，合成AdoMetDC抑制劑，抑制精胺和精脒的生成，是目前很受關注的一個腫瘤治療途徑。同時，由于病原微生物也需要維持正常的多胺水平，因此AdoMetDC抑制劑也成為針對病原微生物的一個重要藥物靶標。

當前，AdoMetDC的抑制劑MGBG(米托胍腙)已經被用于臨床中的抗白血病治療和癌癥的化療輔助藥物。但MGBG會導致嚴重的線粒體損傷，因此毒副作用非常大。AdoMetDC的抑制劑CGP48664(SAM486A)已經進入I期和II期臨床評估。因此，開發出具有更好效果的AdoMetDC新型抑制劑具有重要意義和價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種小分子抑制劑，并將其應用于抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)上。

本發明的技術方案為：先確定一個S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)的藥物口袋，通過計算機輔助，將小分子抑制劑作用于該藥物口袋，進行生物學活性檢測。具體如下：

S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)的藥物口袋：以S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶(AdoMetDC)的晶體結構為基礎，將PDB?ID為3DZ5的AdoMetDC晶體結構中的第68位丙酮酰基用PDB?ID1JL0的AdoMetDC晶體結構中的第68位色氨酸殘基替代，以替代后的AdoMetDC晶體結構為基礎，通過Pocket蛋白質藥物口袋分析軟件，確定了在alpha亞基和beta亞基兩條鏈之間形成的藥物口袋。所述的在alpha亞基和beta亞基兩條鏈之間形成的藥物口袋是在S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶上的Ser68轉變成丙酮酰基之前。所述的alpha亞基和beta亞基兩條鏈是在S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶與腐胺的結合下，S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶發生自催化反應，Glu67和Ser68間的肽鍵斷裂，形成的alpha亞基和beta亞基兩條鏈。

所述的小分子抑制劑的結構式為：

所述的R₁為亞氨基、羰基、呋喃或噻吩；R₂為氫、羥基、甲基、乙基、苯基或芐基；R₃為氫、硝基、氨基或羥基。

按照以上方案，利用AutoDockVina軟件，通過將上述骨架和取代基組成的小分子對接到確定的AdoMetDC口袋中，通過AutoDockVina軟件給出的打分進行評價，最低打分低于-7.0的小分子用于實驗驗證。

將上述小分子抑制劑在抑制S-腺苷甲硫氨酸脫羧酶活性上的應用。

附圖說明