[發明專利]一種JAK激酶抑制劑的硫酸氫鹽的I型結晶及其制備方法

在審

• 申請號: 201410529863.8
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN105566327A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發明（設計）人: 孫飄揚;武乖利;高曉暉;陳永江;沈靈佳
• 申請（專利權）人: 江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及(3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基 (7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫 酸氫鹽的I型結晶及其制備方法和用途。根據本發明的方法制備獲得的 式(I)化合物可用于關節炎的治療。

背景技術

關節炎是全世界最常見的慢性疾病，導致關節炎的原因很多，引 起關節損傷也各有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是輝瑞公司 研發的一種新型口服JAK通路抑制劑，Tofacitinib是開發用于類風濕 性關節炎(rheumatoidarthritis)治療的首創藥物(first-in-classdrug)。 自從tofacitinib在輝瑞自己的試驗室誕生以來，該藥就被寄予了重磅藥 物的厚望，該藥的成功也將為輝瑞公司備受詬病的研發業務迎來重大 勝利，經臨床三期試驗結果，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優于甲氨蝶 呤(methotrexate)。

基于tofacitinib的結構，已開發出一系列具有體內、外活性，高吸 收的JAK激酶抑制劑化合物，參見WO2013091539。根據 WO2013091539中化合物篩選后并制備成鹽得到了式(I)示的 (3aR,5s,6aS)-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基)氨基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺硫酸氫鹽，其制備方 法參見申請人在先提交的PCT專利申請PCT/CN2014/076794，式(I) 化合物有望成為JAK激酶抑制劑的優選化合物，對于治療風濕及類風 濕性關節炎方面，具有重要的研究意義。

藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶 條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還 會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規 則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細， 過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質 是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化 學穩定的新晶型。

發明內容

本發明的目的是提供一種式(I)化合物的穩定晶型以及制備該晶 型的方法。

我們考察了式(I)化合物在不同結晶條件下得到的一系列結晶產 物，對所得結晶產物進行了X-衍射及DSC檢測，發現式(I)化合物 在常規的結晶條件下，可以得到一種穩定性良好的晶型，我們稱其為I 型結晶。本申請中的I型結晶的DSC圖譜顯示在220℃附近有熔融吸 熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度 和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在6.38(13.85)， 10.38(8.51)，10.75(8.23)，14.49(6.11)，15.07(5.88)，15.58(5.69)， 16.23(5.46)，17.84(4.97)，18.81(4.72)，19.97(4.44)，20.77(4.27)， 22.12(4.02)，23.19(3.83)，24.12(3.69)，25.51(3.49)，26.62(3.35)， 27.38(3.26)，28.56(3.12)，29.91(2.99)有特征峰。

本發明制備I型結晶的方法中，可作為原料使用的式(I)化合物 的存在形態沒有特別限定，可以使用任意晶型或無定型固體，本發明 的式(I)化合物的I型結晶的制備方法為：

用某些低級有機溶劑，優選碳原子數小于等于3的醇類；更優選 為甲醇作為式(I)化合物的重結晶溶劑。

具體的，本發明提供的制備式(I)化合物的I型結晶的方法包括 以下步驟：

(1)將任意形態的式(I)化合物固體加熱溶解于適量的有機溶劑 中，蒸餾除去部分溶劑；

(2)過濾、洗滌、干燥。

在本發明優選的實施方案中，步驟(1)中，有機溶劑選自碳原子 數小于等于3的醇類，進一步優選有機溶劑為甲醇。