[發(fā)明專利]一種(S;S)-2;8-二氮雜二環(huán)[4;3;0]壬烷的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410529440.6
• 申請(qǐng)日: 2014-10-09
• 公開（公告）號(hào): CN105566319B
• 公開（公告）日: 2018-06-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李文森
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 和鼎(南京)醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬婧

1.一種如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的制備方法，其步驟如下：

(1)將如式I所示的吡啶-2，3-二甲酸在甲醇介質(zhì)中，與濃硫酸加熱至60℃～85℃發(fā)生反應(yīng)，得到如式II所示的化合物，吡啶-2，3-二甲酸與濃硫酸的摩爾比為0.5～1；

(2)將如式II所示的化合物在甲苯介質(zhì)中，氮?dú)鈼l件下加入Pd/C，加熱至80℃～100℃下發(fā)生反應(yīng)，得到如式III所示的化合物，Pd/C與如式II所示的化合物的質(zhì)量比為0.05～0.1；

(3)將D-扁桃酸在無水乙醇介質(zhì)中，與如式III所示的化合物加熱至回流狀態(tài)下發(fā)生反應(yīng)，得到如式IV所示的化合物，D-扁桃酸與如式III所示的化合物的摩爾比為0.55～2；

(4)室溫下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介質(zhì)中，加入對(duì)甲苯磺酰氯，加熱至40～60℃反應(yīng)，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、三乙胺與對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為：1:0.5～1:0.7～1；

(5)將如式V所示的化合物在無水乙醇介質(zhì)中，加入硼氫化鈉，與氯化鈣，在反應(yīng)溫度-5～10℃下反應(yīng)，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼氫化鈉和氯化鈣的摩爾比為1:2～3:1～2；

(6)將如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介質(zhì)中，與甲磺酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5～5℃，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的摩爾比為1:1.5～2.5：1.5～2.5；

(7)將鈉氫在N,N-二甲酰甲酰胺的介質(zhì)中，與對(duì)甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物，在80℃下反應(yīng)，得到如式VIII所示的化合物，如式VII所示的化合物、對(duì)甲苯磺酰胺、鈉氫的摩爾比為1:1.2～2.5：1.5～2.4；

(8)將如式VIII所示的化合物與濃硫酸，加熱至90～105℃反應(yīng)，得到如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷，如式VIII所示的化合物與濃硫酸的摩爾比為1:2～5；

所述的步驟(3)還包括將母液收集消旋拆分，拆分的步驟如下：

如式IV-1所示的化合物在甲苯介質(zhì)中，與二氯異氰尿酸鈉二水合物、H2O發(fā)生反應(yīng)，得到中間體如式IV-2所示的化合物；

將反應(yīng)液加入三乙胺，加熱至35～80℃攪拌反應(yīng)，得到式IV-3；

將式IV-3在甲苯介質(zhì)中，氮?dú)鈼l件下加入Pd/C，攪拌反應(yīng)，得到如式III所示的化合物。