[發明專利]山奈酚在制備抗HCV感染藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410528072.3
• 申請日: 2014-10-09
• 公開（公告）號: CN104306368A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 梁雪松;張衛東;單磊
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61P31/14
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及山奈酚在制備抗HCV感染藥物中的應用。

背景技術

丙型肝炎病毒(Hepatitis?C?Virus，簡稱HCV)是全球范圍內導致慢性病毒性肝炎的重要病原因之一。HCV長期隱匿性感染可能會引發肝纖維化、肝硬化和肝癌等晚期肝病。干擾素和利巴韋林聯合用藥廣泛用于HCV感染的治療，但這一療法治療效果有限，并且具有很多副作用。HCV小分子直接抗病毒藥物(DAA)的出現大大提高了治療效果，并有望最終完全取代干擾素療法。然而慢性丙型肝炎治療進入DAA時代并不意味著丙型肝炎問題已經解決，因而還需要探尋不同的治療策略。

傳統中藥(Traditional?Chinese?Medicine，簡稱TCM)在東南亞地區被廣泛用于各種疾病治療。尤且是在近十年來隨著TCM活性成份純化技術進步，TCM逐漸被西方醫學認同。

山奈酚，英文名Kaempferol簡稱KP，化學式C₁₅H₁₀O₆，CAS登錄號520-18-3，化學結構式如下所示：

山奈酚是一種黃酮類化合物，廣泛存在于多種水果、蔬菜(如茶，花椰菜，甘藍，羽衣甘藍，韭菜，菊苣，豆，番茄，草莓和葡萄)和中藥中(如銀杏，木賊屬，椴樹屬，蜂膠，國槐等)。目前為止已經證實KP具有廣泛的生物學活性，如抗氧化、抗炎、抗血管生成和抗微生物活性，包括抗細菌、抗病毒、抗真菌和抗原蟲活性。

中國專利CN201110087126.3，申請公布號：CN102218052A，公開了山奈酚作為抗真菌藥物增效劑的新用途，山奈酚與氟康唑、酮康唑、咪康唑或兩性霉素B等抗真菌藥物合用時，不僅能在減少用藥量的情況下確保其對真菌的抗菌效果，并能使抗真菌藥物恢復對耐藥真菌的作用，因此可用作抗真菌藥物的增效劑。中國專利CN200510023525.8，申請公布號：CN1679602A，公開了山奈酚可用于制備防治抑郁或癡呆藥物。

目前尚無有關山奈酚與丙型肝炎病毒相關的文獻報道。

發明內容

本發明的目的在于研究山奈酚的新的醫藥用途。

本發明提供了山奈酚在制備抗丙型肝炎病毒(HCV)感染藥物中的應用。

本發明通過實驗證實，山奈酚(Kaempferol，KP)可在蛋白水平和RNA水平抑制丙型肝炎病毒復制，并呈劑量依賴性。KP可抑制不同基因型HCV復制并且與IFN具有協同作用。KP可以抑制HCV急性和慢性感染，同時明顯抑制HCV核心抗原和NS5A抗原誘導的炎癥因子RNA表達尤其是抑制環氧化酶2(COX2)基因表達。此外，KP可以抑制HCV抗原誘導COX2激活并且COX2蛋白可以抵制KP對HCV復制的抑制作用。

山奈酚可以作為HCV感染誘導環氧化酶2(Cox2)的抑制劑，繼而在Cox2表達介導相關疾病中發揮治療效果，例如抗腫瘤、抗抑郁等。

本發明所述的山奈酚在制備抗HCV感染藥物中的應用，所述的藥物為：山奈酚作為唯一活性成份，或包含山奈酚的藥物組合物。

優選的，所述的藥物為山奈酚與干擾素-а(IFN-а)作為活性成份。

優選的，所述的藥物包括治療有效量的山奈酚。所述藥物中山奈酚的含量為0.1-99wt％，較佳地為0.5-90wt％。

所述的藥物或藥物組合物可以和藥學上常用的輔料制成任何劑型，例如湯劑、散劑、丸劑、酒劑、錠劑、膠劑、膏藥、茶劑、曲劑、糕劑、露劑、棒劑、線劑、條劑、釘劑，灸熨劑，膏劑、丹劑、微型膠囊、靜脈乳劑、脂質體制劑、氣霧劑、前體藥制劑、注射劑、合劑、口服安瓿劑、片劑、膠囊劑、滴丸劑、乳劑、軟膏劑、橡膠硬膏、膜劑、海綿劑、離子透入劑、透皮吸收劑等劑型。

本發明的有益效果如下：山奈酚作為傳統中藥，毒副作用小；山奈酚又存在于多種水果、蔬菜和中藥中，提純工藝也相對成熟，來源廣泛。本發明為HCV治療提供了新的手段。

附圖說明

圖1為山萘酚(KP)劑量依賴性抑制丙型肝炎病毒(HCV)復制，其中A為KP抑制HCV復制，半數有效濃度(EC50)為1.459μM；B為KP對Huh7.5細胞毒作用(CC50>100μM)。

圖2為山萘酚(KP)對丙肝病毒(HCV)生活周期不同階段作用，其中A為KP對HCV生活周期病毒復制和包裝出胞階段作用；B為KP劑量依賴性抑制HCV復制，且無明顯細胞毒性；C為KP對HCV生活周期入胞階段作用。