[發(fā)明專(zhuān)利]含鹵代苯的四氮唑乙酸類(lèi)化合物、其制備方法及用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410525270.4
• 申請(qǐng)日: 2014-10-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104262276A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 不公告發(fā)明人
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 張遠(yuǎn)強(qiáng)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D257/04
• 分類(lèi)號(hào): C07D257/04;A61P19/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)有治療作用的一類(lèi)含鹵代苯的四氮唑乙酸結(jié)構(gòu)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(urate?transporter?1,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部位而引起的痛疼為主要特征，主要原因?yàn)猷堰蚀x紊亂和/或尿酸排泄障礙。據(jù)估計(jì)，目前全球痛風(fēng)患者有2000多萬(wàn)。目前用于治療痛風(fēng)的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物(如秋水仙堿等)、抑制尿酸生成藥物(以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑)、粗尿酸排泄藥物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物)和尿酸酶(以pegloticase為代表)。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險(xiǎn)，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，等等。

Lesinurad(RDEA?594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(urate?transporter?1,URAT1)而通過(guò)尿液的途徑來(lái)排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發(fā)的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來(lái)。現(xiàn)在Lesinurad的所有權(quán)目前由于A(yíng)rdea公司被收購(gòu)而屬于A(yíng)stra?Zeneca。

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)含鹵代苯的四氮唑乙酸結(jié)構(gòu)的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有良好活性，具有通式I的一類(lèi)化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療痛風(fēng)方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。

本發(fā)明具有通式(I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：

其中，X選自鹵素取代基。

優(yōu)選以下通式(I)化合物，

更進(jìn)一步，優(yōu)選以下通式(I)化合物，

本發(fā)明所述通式(I)化合物通過(guò)以下路線(xiàn)合成：

化合物II用與4-鹵代丁腈III在堿存在下反應(yīng)，得到化合物IV；化合物IV在堿存在下與二鹵代苯C₆H₄X₂(V)反應(yīng)得到化合物VI；化合物VI與NaN₃在NH₄Cl存在下反應(yīng)，得到產(chǎn)物VII；VII與化合物2-鹵代乙酸VIII在堿存在下反應(yīng)得到產(chǎn)物I；X選自Cl、Br和I，所述堿選自有機(jī)堿、無(wú)機(jī)堿，X定義對(duì)應(yīng)如權(quán)利要求1-3所述。

本發(fā)明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作為有效成分用于制備高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)受體結(jié)合試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。

實(shí)施例1化合物I-1的合成

A.化合物IV-1的合成