[發明專利]整合素阻斷劑多肽及其在制備治療新生血管性眼病藥物中的應用

有效

• 申請號: 201410522622.0
• 申請日: 2014-10-08
• 公開（公告）號: CN104327169B
• 公開（公告）日: 2017-12-26
• 發明（設計）人: 康夢實
• 申請（專利權）人: 南京安吉生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61P27/02;A61P9/10;A61P3/10
• 代理公司: 南京知識律師事務所32207
• 代理人: 蔣海軍

技術領域

本發明屬于藥物領域，更具體地說，涉及整合素阻斷劑多肽及其在制備治療新生血管性眼病藥物中的應用，整合素阻斷劑多肽包括兩種多肽。

背景技術

新生血管的生成，在正常生理條件下受到高度調節，在生殖、胚胎發育、組織修復和創傷愈合中是必不可少的過程。

血管生成是響應于多種前血管生成刺激物而發生的，所述的刺激物有很多，例如生長因子、細胞因子和其它生理學分子以及其它因素例如缺氧和低pH。新血管發育的血管生成的級聯需要多種分子的協作，這種作用調節必要的細胞過程，例如細胞外基質(ECM)重塑、侵襲、遷移、增殖、分化和小管形成等。前血管分子例如VEGF、PDGF以及其它分子通過刺激它們的細胞表面受體來活化內皮細胞。這些被活化的細胞經過細胞增殖過程，來提高細胞粘附分子的表達，增加蛋白水解酶的分泌，增加細胞遷移和侵襲。許多不同的分子參與了促進增殖和侵襲過程，包括用于粘附的整聯蛋白、選擇蛋白和免疫球蛋白基因超家族的成員以及蛋白水解酶類。最終，衍生子細胞表面受體生化信號的復雜級聯與細胞外基質組分和可溶性因子相互作用，導致腔管形成并且分化成成熟的血管。

但是，血管生成在多種病理條件下也會發生，所述病理條件包括：腫瘤生長和轉移；炎性障礙，例如類風濕性關節炎、銀屑病、骨關節炎、炎性腸病、克隆病、潰瘍性結腸類以及其它炎性障礙；眼部新血管生成，如早產兒視網膜病變、局部缺血性視網膜病變、視網膜靜脈或動脈閉塞、糖尿病性視網膜病變、脈絡膜新生血管形成、年齡相關性黃斑變性(AMD)、角膜新生血管形成、新生血管性青光眼或角膜移植以及多種其它眼病中的新血管生成。

目前眼部新生血管形成的機制主要有兩種：(1)生長因子與眼部新生血管形成，主要包括VEGF、bFGF、TGF-β等。血管內皮細胞沐浴在血管形成促進因子和抑制因子中，這些內源性血管形成促進因子和抑制因子在正常情況下處于復雜而精細的平衡狀態，使得眼部的血管處于非增殖的靜止狀態，一旦這種平衡被打破就會導致眼部新生血管性疾病的產生；(2)細胞外基質與眼部新生血管形成：在血管形成過程中，血管內皮細胞必須穿過細胞外基質而遷移，這一過程嚴格由細胞表面粘附分子整合素家族來控制。在眼部血管形成中重要的兩個黏附分子是整合素αvβ₃和αvβ₅。在來源于老年黃斑變性的活動性新生血管膜中，只有αvβ₃的表達，而來源于糖尿病性視網膜病變的新生血管膜中αvβ₃和αvβ₅均有表達。整合素αvβ₃控制了血管內皮細胞的很多功能，它能促進血管內皮細胞生長和增殖，而其拮抗劑能促使血管內皮細胞凋亡。αvβ₃還能降低細胞內P53的活性，從而促進血管形成。增殖性的血管內皮細胞比靜止性的血管內皮細胞αvβ₃整合素表達增加。細胞因子bFGF可能是通過調節整合素粘連受體，特別是αvβ₃的活性而提高人血管內皮細胞的黏附能力。抗整合素αvβ₃抗體能抑制由bFGF刺激形成的鼠角膜新生血管模型，而對VEGF刺激的血管形成沒有影響。VEGF啟動的血管生成依賴于αvβ₅通路，可被抗αvβ₅整合素的單克隆抗體所抑制。在血管內皮細胞向血管形成刺激物方向遷移、增殖過程中，內皮細胞周圍的細胞外基質必須有選擇性地降解，控制這一活動的酶就是基質金屬蛋白酶家族(MMPs)。這些酶可以單獨或同其他酶一起降解細胞外基質的大部分成分，而這些酶的內源性抑制劑可以阻止細胞外基質的過度降解。因此，造成新生血管性眼病的機制錯綜復雜，同時不同細胞因子、不同的整合素導致的新生血管的變化不同，因此針對與血管新生有關的靶點及細胞因子設計藥物是目前眼病研究的一個重要的發展方向。