[發明專利]丹參中GPR35受體激動劑和Ca2+-ATPase的抑制劑及應用

在審

• 申請號: 201410521294.2
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN105521016A
• 公開（公告）日: 2016-04-27
• 發明（設計）人: 梁鑫淼;王紀霞;張秀莉;魏來;史麗穎;侯滔
• 申請（專利權）人: 中國科學院大連化學物理研究所
• 主分類號: A61K36/537
• 分類號: A61K36/537;A61P3/00;A61P11/06;A61P29/00;A61P35/00;A61P9/00;A61P25/06;A61P9/14;A61P9/04;A61P9/12
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

技術領域

本發明涉及中藥丹參作用靶點的發現與拓寬臨床應用范圍，具體 地說是丹參中酚酸類化合物的新作用靶點的發現及此類化合物在臨 床上的新應用，所述酚酸類化合物包括原兒茶醛、丹參素、咖啡酸、 紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、丹酚酸D等類結構化合物 及其衍生物、和它們藥學上可接受的成鹽化合物；所述靶點為GPR35 和Ca²⁺-ATPase；所述臨床新應用為心力衰竭、高血壓、冠狀動脈性 心臟病、代謝綜合癥、哮喘、疼痛、炎癥和癌癥等疾病的預防和治療。

背景技術

丹參為唇形科鼠尾草屬植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge)的干 燥根及根莖，首載于《神農本草經》，具有祛瘀止痛、養血安神、益 氣止煩等功效，其有效成分是脂溶性的二萜類化合物和水溶性的酚酸 類化合物。其中酚酸類化合物具有很強的抗過氧化、清除自由基、抗 心肌缺血缺氧的作用，在臨床上主要用來治療冠心病、腦血栓、心肌 梗死等心血管疾病。長期的臨床應用及此類化合物在治療疾病表現出 的明顯效果，使此類化合物作用機制的研究備受關注，目前研究比較 集中于粗提物或較簡單的化合物的藥理作用的研究，但關于此類化合 物的作用靶點研究甚少(L.M.Zhou,Z.Zuo,M.S.S.Chow,Journalof ClinicalPharmacology45(2005)1345-1359；高秀梅，張伯禮，商洪才， 王怡，郭利平，張萌，史紅，劉密新，中國臨床康復7(2003)1754-1756； 趙娜，郭治昕，趙雪，趙利斌，國外醫藥:植物藥分冊22(2007) 155-160；趙淑娟，章國瑛，劉滌，胡之璧，中草藥35(2004)341-344； 付辛芳，劉曉紅，中國藥業15(2006)76-77.)。

GPR35受體是一類包含309個氨基酸的孤兒受體，于2004年在 胃癌細胞中發現此受體，研究表明其在調控NIH-3T3細胞的轉錄過 程中起作用。GPR35在胰腺、小腸、結腸、脾和免疫細胞中表達相 對比較高，在一些人體癌細胞如HT-29細胞中也有表達。犬尿喹啉酸、 2-酰基溶血磷脂酸、敏喘寧、帕莫酸、色甘酸鈉、木犀草素、槲皮素、 尼氟酸等化合物都是GPR35的激動劑，目前的研究表明GPR35受體 與心力衰竭、高血壓、冠狀動脈性心臟病、代謝綜合癥、哮喘、疼痛、 炎癥和癌癥等疾病相關，GPR35的新配體的發現和確認對于闡明 GPR35的生物學和藥理學功能有重要的意義，這將為化合物的新臨 床應用提供導向(A.MacKenzie,J.Lappin,D.Taylor,S.Nicklin,G. Milligan,Frontiersinendocrinology(2011)1-10；H.Y.Deng,H.B.Hu, Y.Fang,FebsLetters585(2011)1957-1962；H.Y.Deng,H.B.Hu,Y. Fang,ScientificReports(2012)1-12；H.Y.Deng,Y.Fang,Pharmacology 89(2012)211-219；H.Deng,Y.Fang,Pharmaceuticals6(2013) 500-509.)。

目前關于丹參中酚酸類化合物作用于GPR35受體及丹酚酸A與 丹酚酸C的雙靶點作用尚未報道。

發明內容

本發明涉及丹參中酚酸類化合物的新作用靶點的發現及此類化 合物在臨床上的新應用，目的之一是提供丹酚酸類化合物中丹酚酸 A、丹酚酸B、丹酚酸C、紫草酸及丹參素的新作用靶點GPR35；目 的之二是提供此類化合物中丹酚酸A和丹酚酸C的雙靶點GPR35和 Ca²⁺-ATPase。目的之三是提供此類化合物在臨床上的新應用范圍。 丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、紫草酸及丹參素的化學結構如下：

體外細胞實驗表明，本發明中的丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C、 紫草酸及丹參素作用于GPR35受體(屬于G蛋白偶聯受體(GPCR))， 此受體與心力衰竭、高血壓、冠狀動脈性心臟病、代謝綜合癥、哮喘、 疼痛、炎癥和癌癥等疾病相關，據靶點與疾病的關聯關系，可拓寬這 些化合物的臨床應用范圍；丹酚酸A和丹酚酸C呈現雙靶點作用， 為臨床應用提供作用機制的解釋和為拓寬臨床應用提供導向。

附圖說明