[發明專利]一種氘標記萊克多巴胺的合成方法

有效

• 申請號: 201410520366.1
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104311436A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 李杰;許卓妮;于瑞祥;陳鷹;王虎
• 申請（專利權）人: 上海市計量測試技術研究院
• 主分類號: C07C215/60
• 分類號: C07C215/60;C07C213/08
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 劉朵朵

技術領域

本發明屬于化工合成技術領域，特別涉及一種穩定同位素氘標記的萊克多巴胺合成方法。?

背景技術

萊克多巴胺是一種人工合成的β-腎上腺受體激動劑，可用于治療充血性心力衰竭癥、肌肉萎縮癥，增長肌肉，減少脂肪蓄積，被作為一種新型瘦肉精，被一些養豬場使用。但在動物實驗中，發現其具有一定毒性，小鼠半數致死量為3547-2545mg/kg，大鼠半數致死量為474-365mg/kg。人體在大量食用含有萊克多巴胺殘留的肉類或內臟時，可能引發中毒癥狀，如呼吸困難、惡心、嘔吐、頭暈、頭痛、肌肉震顫、心悸、心律失常、血壓上升、促進心血管疾病、影響生殖系統等。因此，2014年，我國農業部會同衛生部和國家食品藥品監督管理局聯合發布的《禁止在飼料和動物飲用水中使用的藥物品種目錄》中，規定禁止使用鹽酸克倫特羅、萊克多巴胺、沙丁胺醇等“瘦肉精”類物質。?

由于萊克多巴胺等獸藥殘留分析過程中存在著待測物質濃度低、樣品基質復雜、干擾物質多、代謝產物多樣或不明確等特點。由于目前主流篩選方法的局限性,其檢測陽性結果均須通過明確的驗證方法來進行定性和定量分析，而質譜能夠同時提供定性和定量信息。因此，發達國家對于動物源性食品中的獸藥殘留檢測均要求用質譜法。據統計，為了避免因食品復雜的基質效應、前處理和質譜檢測器等因素對分析測定結果的影響，80％以上的獸藥殘留檢測方法均使用同位素內標，從而有效地校正了方法中可能出現的誤差，顯著地提高了檢測方法的穩定性。如農業部1025號公告和歐盟的2002/657/EC指令中即使用氘標記萊克多巴胺作為內標進行相關檢測。因此，合成氘標記萊克多巴胺對我國相關食品安全領域的監管檢測工作具有重要意義。?

天然豐度萊克多巴胺的合成可以通過覆盆子酮和奧克巴胺縮合反應得到?(David?B.Anderson,Klaus?K.Schmiegel,Edward?L.Veenhuizen,Grouth?Promotion,US4690951,1987)，但該反應由于位阻效應，轉化率較低，不僅原子經濟性較差，而且增加了分離的難度。也有報道經過胺基-羰基脫水-還原反應，由覆盆子酮和奧克巴胺合成穩定同位素標記的萊克多巴胺(盧偉京等，CN102786426A，2012)。但該方法反應路線較為繁瑣、反應條件較為劇烈。?

發明內容

本發明的目的是提供一種氘標記萊克多巴胺的合成方法，該合成方法簡單，高效且氘代率高，成品產率高，有效降低了生產成本。?

本發明的目的可以通過以下技術方案來實現：?

一種氘標記萊克多巴胺的合成方法，其特征在于該氘標記萊克多巴胺的化學結構式如式(Ⅰ)所示：?

其中，R₁、R₂、X為H或D，其合成步驟包括，?

(1)在路易斯堿存在下，水、有機溶劑中或無溶劑條件下，加入氘標記或無標記對羥基苯甲醛和氘標記或無標記丙酮，在溫度為20℃-50℃條件下，反應0.5-5小時，中和至pH值為5-6，脫色、過濾、冷卻、結晶后取濾餅；加入有機溶劑和還原氫化試劑，H₂存在下，溫度為70-150℃下攪拌反應1-4小時生成氘標記或無標記覆盆子酮；?

(2)在路易斯酸存在下，在有機溶劑中或無溶劑條件下，加入步驟(1)中得到的氘標記或無標記覆盆子酮和還原胺化試劑，在溫度為20-200℃下反應?1-18小時，冷卻、淬滅、萃取后回流1-2小時，生成氘標記或無標記1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺鹽酸鹽；?

(3)在路易斯堿存在下，水、有機溶劑中加入氘標記或無標記1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺鹽酸鹽和氘標記或無標記ω-溴-對羥基苯乙酮，在20-100℃條件下反應1-20小時，回流1-3小時，生成氘標記苯乙酮胺類中間體；所述氘標記或無標記1-甲基-3-(4-羥基苯基)-丙胺鹽酸鹽和氘標記或無標記ω-溴-對羥基苯乙酮兩類原料中至少有一種含有氘標記；?

(4)在路易斯堿存在下，水或有機溶劑中加入溶有氘標記苯乙酮胺類中間體的甲醇溶液和還原氫化試劑反應1-24小時，生成氘標記的萊克多巴胺。?