[發明專利]Dickkopf-3在治療動脈粥樣硬化中的功能和應用

在審

• 申請號: 201410520359.1
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104258397A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 李紅良;朱麗華;王丕曉;向梅
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，具體涉及一種Dickkopf-3（DKK3）在治療動脈粥樣硬化中的功能和應用，具體是DKK3在制備預防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中應用。背景技術

心腦血管疾病在許多發達國家中是主要致死性病因，在我國的發病率和致死率也逐年升高。心腦血管疾病的基礎是動脈粥樣硬化（Atheosclersisis，AS），動脈粥樣硬化可使動脈管壁增厚、變硬、管腔狹窄，導致很多心腦血管事件發生。而動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠狀動脈急性狹窄和閉塞是導致急性冠狀動脈綜合征（acute?coronary?syndrome，ACS）的重要原因。

動脈粥樣硬化是多種遺傳基因、危險因素及免疫機制共同參與的一種慢性炎癥性疾病，局部和全身的炎癥免疫反應在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要作用，固有免疫和適應性免疫共同參與調節動脈粥樣硬化病變，病理上表現為大、中動脈多處斑塊形成，好發于血液分流、動脈彎曲及動脈分支等區域，其病變特征是血中脂質在動脈內膜沉積，引起內膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細胞外脂質池形成的粥樣物質。動脈粥樣硬化斑塊中存在著多種免疫細胞，其中以巨噬細胞和T細胞最為常見，此外還有少量的樹突狀細胞（Dentritic?cell，DC）、自然殺傷細胞（natural?killer?cell，NK?cell）和肥大細胞（mast?cell）等，偶有B淋巴細胞。

動脈粥樣硬化最早期肉眼可見的損傷是脂質條紋，主要由攝取了大量膽固醇的巨噬細胞源性泡沫細胞構成。血液循環中的單核細胞在動脈易損部位黏附到活性內皮細胞，啟動了脂質條紋的形成，黏附的單核細胞隨后受局部產生的化學趨附分子的吸引遷移到內膜下，并進一步分化為巨噬細胞。大量膽固醇脂在巨噬細胞內積聚，形成泡沫細胞，這是動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程。動脈粥樣硬化的發生是多因素共同作用的結果，目前已發現的動脈粥樣硬化危險性因素很多，但相關針對治療及控制效果均不理想，降脂和抗炎治療是目前最主要的治療措施。

Wnt蛋白是一組富含半胱氨酸的糖基化蛋白，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及控制細胞的定位等過程。周細胞（pericytes）是主要的內皮支持細胞，緊靠EC，它有調控EC的成熟、穩定微血管壁及促進新生血管和血管出芽等功能。研究表明Wnt信號抑制周細胞向脂肪系分化而促進其向軟骨系分化，提示Wnt信號通路可能與AS的發生有關【1】。在載脂蛋白E（ApoE）基因缺陷小鼠和接受動脈內膜切除術的病人的頸動脈內膜下發現在巨噬細胞積累的區域有大量Wnt5a，表明Wnt5a在人類和小鼠AS病變中有表達【2】。DKK3是DKK家族成員之一。DKK家族由5個成員組成：DKK1、DKK2、DKK3、DKK4以及DKK3相關蛋白soggy（sgy），是Wnt信號途徑的拮抗因子，通過與其相應的受體結合來調控細胞內的信號傳導。DKK1-4均含有兩個富含半胱氨酸區域，區域中含有家族成員間高度保守的10個半胱氨酸殘基，此區域是DKK蛋白的標志性結構【3】。Dickkopf-3（DKK3）是Dickkopf家族的一種分泌蛋白，有研究表明DKK3在調控組織的發育、凋亡、增殖及免疫方面發揮著重要的作用。DKK3可廣泛表達在不同的組織，包括心臟組織，已被證實在心臟組織中，DKK3通過調節ASK1-JNK/p38信號通路，從而保護病理性心肌肥厚【4】。基于上述研究基礎，我們認為DKK3在動脈粥樣硬化形成的特征性病理生理過程中可能扮演著重要角色，但其在動脈粥樣硬化形成的特征性病理生理過程中的生物學功能和可能的作用機制尚未闡明。

小鼠和基因工程小鼠資源是目前疾病機制研究、基因功能研究、藥物創制等領域最重要的動物模型之一，也是這些領域創新研究的必須條件。利用基因工程小鼠針對動脈粥樣硬化病理過程中的各個分子環節進行研究，對闡明動脈粥樣硬化發生發展過程中的分子機制，尋找動脈粥樣硬化治療的分子靶點具有重要的意義。

【參考文獻】

1、Kirton?JP,Crofts?NJ，George?SJ,et?al.Wnt/?betacatenin?signaling?stimulates?chondrogenic?and?inhibits?adipogenic?differentiation?of?pericytes：potential?relevance?to?vascular?disease???Circ?Res,?2007;?101(6):?581-9.