[發明專利]一種氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法

在審

• 申請號: 201410520336.0
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104292061A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 李杰;于瑞祥;許卓妮;陳鷹;王虎
• 申請（專利權）人: 上海市計量測試技術研究院
• 主分類號: C07B41/02
• 分類號: C07B41/02;C07C213/00;C07C215/60;C07C215/68;C07C253/30;C07C255/59
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳瑾瑜

技術領域

本發明屬于化工技術領域，涉及一種氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑合成方法。

背景技術

β受體激動劑包括非選擇性的β受體激動劑如異丙腎上腺素及選擇性心臟β₁受體激動劑如多巴酚丁胺，選擇性β₂受體激動劑如沙丁胺醇等。具有苯乙醇胺類結構的β2受體激動劑其通過興奮氣道平滑肌和肥大細胞膜表面的β₂受體，舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒及其介質的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等緩解哮喘癥狀。另外，將其添加于飼料中，可以增加動物的瘦肉量、減少飼料使用、使肉品提早上市、降低成本，因此這類化合物俗稱“瘦肉精”。因為“瘦肉精”會在豬體組織中形成殘留，尤其是在豬的肝臟等內臟器官殘留較高，食用后直接危害人體健康，出現肌肉振顫、心慌、戰栗、頭疼、惡心、嘔吐等癥狀，特別是對高血壓、心臟病、甲亢和前列腺肥大等疾病患者危害更大，嚴重的可導致死亡。世界上有160多個國家禁止“瘦肉精”在食品、飼料中使用。我國農業部1997年發文禁止瘦肉精在飼料和畜牧生產中使用。

由于“瘦肉精”等獸藥殘留分析過程中存在著待測物質濃度低、樣品基質復雜、干擾物質多、代謝產物多樣或不明確等特點。由于目前主流篩選方法的局限性，其檢測陽性結果均須通過明確的驗證方法來進行定性和定量分析而質譜能夠同時提供定性和定量信息。因此,發達國家對于動物源性食品中的獸藥殘留檢測均要求用質譜法。據統計，為了避免因食品復雜的基質效應、前處理和質譜檢測器等因素對分析測定結果的影響，80％以上的獸藥殘留檢測方法均使用同位素內標,從而有效地校正了方法中可能出現的誤差，顯著地提高了檢測方法的穩定性。如農業部1025號公告和歐盟的2002/657/EC指令中即使用氘標記克倫特羅、氘標記沙丁胺醇等作為內標進行相關檢測。因此，合成氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑對我國相關食品安全領域的監管檢測工作具有重要意義。

目前，氘標記苯乙醇胺類化合物的合成未見報道，天然豐度苯乙醇胺類化合物的合成可以通過芳基化合物酰化、鹵化、親核取代、還原等多步反應得到(Gonzalez-Antuna?et?al.Tetrahedron,2011)，該方法不僅合成路線較長、步驟繁瑣，而且難以使用通用的路線得到多種不同的苯乙醇胺類化合物。針對現有合成路線的不足，本發明提供了一種通用、高效、高氘代率合成氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的方法。

發明內容

本發明提供了一種高效、高氘代率合成氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的方法。

氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑具有如下化學式：

其中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅分別選自氫、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、羥基、C1～C3羥烷基、三氟甲基、C_1-6烷基或全氘取代C_1-6烷基；R₆、R₇、R₈分別選自氫、氘、C_1-6烷基或全氘取代C_1-6烷基。并且R₁～R₈中至少有一個取代基為氘或全氘取代C_1-6烷基，更優選的，R₆～R₈中至少有一個取代基為氘或全氘取代C_1-6烷基。

所述氘標記苯乙醇胺類β受體激動劑的合成方法，包括以下步驟：

(1)在路易斯酸催化下，使用有機溶劑或不用溶劑，用通式(I)的苯或取代苯與溴乙酰氯發生付-克酰基化反應，生成通式(II)的ω-溴-苯乙酮類中間體，通式(I)化合物與溴乙酰氯和路易斯酸的摩爾比為1:(0.5～10):(1～10)，優選為1:(1～5):(2～8)；反應溫度為-20℃～200℃，優選為0℃～溶劑回流溫度，反應時間為0.5～24小時。

所用的路易斯酸選自：無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、無水氯化鋅、無水氯化亞銅、三氟化硼、三氟甲磺酸、濃硫酸、濃鹽酸、無水乙酸中的至少一種。

通式(I)的苯或取代苯為氘標記或無標記；通式(II)的ω-溴-苯乙酮類中間體為氘標記或無標記。