[發明專利]一種β?羥基膦酸酯衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201410518048.1
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104370960B
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 鄒建平;李大鵬;劉奎;周少方
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40;C07F9/38
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種β-羥基膦酸酯衍生物的制備方法。

背景技術

β-羥基膦酸酯是合成β-羰基膦酸酯的重要原料，β-羰基膦酸酯是重要的β-內酰胺抑制劑；β-羥基膦酸酯衍生物也是合成β-氨基膦酸酯衍生物的重要原料。β-氨基膦酸的結構類似于β-氨基酸，具有廣泛的生理活性，如抗菌、刺激神經、影響細胞的生長和代謝、止痛、調節血壓、調節植物生長等作用，故可以作為醫藥、農藥、拮抗劑、花青素合成抑制劑等使用。

現有技術中，β-羥基膦酸酯衍生物的合成方法主要有以下二種：

1、在金屬鋰試劑存在下，苯甲醛和甲基亞磷酸酯反應得到β-羥基膦酸酯衍生物（參見：John F. Reichwein and Brian L. Pagenkopf, J. Org. Chem.2003, 68, 1459-1463）；該方法中金屬鋰試劑非常活潑，導致反應條件苛刻；該反應方程式為：

2、β-羰基膦酸酯經還原得到β-羥基膦酸酯衍生物（參見：Xiaoming Tao, Wanfang Li, Xin Ma, Xiaoming Li, Weizheng Fan, Lvfeng Zhu, Xiaomin Xie and Zhaoguo Zhang, J. Org. Chem., 2012, 77(19), 8401-8409）；該方法中原料難以得到，而且需要在氫氣中進行，不安全；該反應方程式為：

β-羥基膦酸酯在有機合成、生物化學等領域應用廣泛，因此人們致力于開發合成β-羥基膦酸酯的新方法；但是現有方法存在底物適用性差、收率低、成本高、反應條件苛刻的缺點。因此開發反應條件溫和、適用范圍廣泛、符合綠色化學要求的合成β-羥基膦酸酯的方法非常重要。

發明內容

本發明目的是提供一種β-羥基膦酸酯衍生物的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：一種β-羥基膦酸酯衍生物的制備方法，包括以下步驟：將芳基乙烯衍生物、磷試劑、醋酸錳溶于溶劑中，在20～60℃進行反應，制得β-羥基膦酸酯衍生物；

所述芳基乙烯衍生物如下列化學結構通式所示：

其中R¹、R² 和R³的選擇采取以下方案之一：

(1) R¹為氫、C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R²和R³都為氫；

(2) R²為C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R¹和R³都為氫；

(3) R³為C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、氨基、氟、氯、溴、碘、氰基、甲酸甲酯基或硝基，R¹和R²都為氫；

所述磷試劑如下列化學結構通式所示：

其中R為以下基團中的一種：

；

所述溶劑選自：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸、氯仿、二氯甲烷、甲苯中的一種；

所述β-羥基膦酸酯衍生物的化學結構式為：

。

上述技術方案中，所述芳基乙烯衍生物選自苯乙烯、4-甲基苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯、4-氟苯乙烯、4-氯苯乙烯、2-溴苯乙烯、2-氰基苯乙烯、2-甲酸甲酯基苯乙烯、4-硝基苯乙烯中的一種。

上述技術方案中，按摩爾比，芳基乙烯衍生物∶磷試劑∶醋酸錳為1∶（1～2）∶（1～3）；優選為1∶1.5∶1.5。

本發明在制備β-羥基膦酸酯衍生物中，利用薄層色譜跟蹤反應直至完全結束；在反應結束后進行提純處理，具體為，反應結束后，反應液濃縮后經過柱層析即得到β-羥基膦酸酯衍生物。

利用本發明的β-羥基膦酸酯衍生物可以在氨水作用下制備β-氨基膦酸酯衍生物。所述β-氨基膦酸酯衍生物的化學結構式為：

。

上述技術方案的反應過程可表示為：