[發明專利]取代吲哚乙酸小檗堿鹽的制備方法和用途

無效

• 申請號: 201410514309.2
• 申請日: 2014-09-30
• 公開（公告）號: CN104327070A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 劉艷飛;張航;彭東明;廖端芳;劉珍寶
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: C07D455/03
• 分類號: C07D455/03;A61K31/4375;A61P3/10;A61P3/06;A61P9/06;A61P29/00;A61P1/16;A61P25/04;A61P19/02
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技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，涉及醫藥用的吲哚乙酸類藥物小檗堿的制備方法和用途。

技術背景

小檗堿又名黃連素，是從黃連中提取出來的，味道極苦，系異喹啉生物堿。對多種革蘭陽性及陰性菌結核桿菌和真菌具有抑制和殺滅作用，近年來發現其還有治療心率失常、高血壓、高血脂癥、糖尿病和抗腫瘤等作用。但是藥物動力學研究認為，小檗堿的吸收較差，生物利用度較低，而發揮藥理作用的濃度則較高，因而關于提高小檗堿的溶解度和生物利用度的研究以引起了關注。

吲哚美辛吲哚乙酸類藥物，為一個強力的非甾體鎮痛、消炎藥；其藥效約為羥布宗的25倍；解熱作用強于阿司匹林與撲熱息痛，鎮痛作用為阿司匹林的10倍。適應癥有1.慢性類風濕性、風濕性關節炎，增生性骨關節病、強直性脊椎炎、痛風、肩關節周圍炎、坐骨神經痛、急性上呼吸道炎。2.外傷及術后的鎮痛，消炎。3.帶狀皰疹，多形浸出性紅斑、結節性紅斑等癥。用于外傷(扭傷、腱鞘炎、水腫、挫傷)及疼痛的短期治療。藥動學：本品口服自腸道吸收，可廣泛分布全身組織，尤以骨、關節腔等為高。可透過血腦屏障，胎盤屏障，亦可進入乳汁。在肝臟中代謝，主要以葡萄糖醛酸結合形式自尿中排除。

小檗堿是堿性化合物，與吲哚乙酸類藥物反應成鹽，形成離子對化合物。本離子對具有吲哚乙酸類藥物的功效，亦具有小檗堿的功效，由于兩個組分的協同作用，可使療效更加優越。

本離子對化合物具有高度親脂性，解決了小檗堿脂溶性差，口服吸收不良，生物利用度低的弊端，還增加了吲哚乙酸類藥物的藥理作用，使得此藥的效果更佳顯著。

發明內容

本發明是小檗堿與吲哚乙酸類藥物成鹽，小檗堿有一個叔胺氮，呈堿性，且堿性比較強。利用其堿性與吲哚美辛中的羧基成鹽，制備吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽。其制備過程可用以下反應式表述。

制備方法：將吲哚乙酸類藥物及鹽酸小檗堿分別配制成水溶液，向鹽酸小檗堿的溶液中加入10％的碳酸鈉溶液，調節溶液的pH至8.5～10之間，攪拌，并在60～70℃的條件下緩慢滴加吲哚美辛溶液，維持此條件反應1～2h，冷卻，析晶，抽濾，洗滌，在60℃左右干燥過夜，即得吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽的合成物。

本發明所提供的吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽的制備方法，反應原材料易得，反應條件溫和，操作及后處理簡單；沒有環境污染，適合工業生產。

本發明所提供的吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽制備中，可制成結晶水合物，因此吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽還包括其結晶水合物。

本發明吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽，采用恰當的輔料和制備方法，可制成各種藥物劑型，例如注射劑、口服用片劑、膠囊劑、微囊劑，還可制成供局部應用的栓劑和洗劑等等。

本發明的化合物和各種劑型對哺乳動物臨床應用，包括人在內，可以包括口、皮膚、鼻、胃等給藥途徑。最佳選為口服。

本發明的吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽，可有效改善糖尿病并發癥，降低血中的膽固醇和甘油三酯，防止心率失常，保護肝臟，且有解熱，消炎，中樞性鎮痛作用，對治療各類關節病，強直性脊椎炎，坐骨神經痛以及結節性紅斑等也有一定的療效。

具體實施方式

通過下面的實例來對本發明吲哚乙酸類藥物小檗堿鹽的制備及其制劑的制備做進一步具體說明，但并不表示實例對本發明的限制。

實施例1?吲哚美辛小檗堿鹽的制備

選取鹽酸小檗堿與吲哚美辛做原料，二者重量比為鹽酸小檗堿∶吲哚美辛＝1∶1.5～2，然后將鹽酸小檗堿和吲哚美辛分別溶于熱水中配制成水溶液，方法是，鹽酸小檗堿與水的比重為1∶50～60，將水先加熱，再加入鹽酸小檗堿，不斷攪拌制成溶液，吲哚美辛與水的比重為1∶80～100，先將水加熱，然后將吲哚美辛加入到水中攪拌制成溶液。將鹽酸小檗堿的水溶液在85℃不斷攪拌幾分鐘，待鹽酸小檗堿全部溶解，向鹽酸小檗堿的水溶液中滴加10％碳酸鈉，調節溶液的pH至8.5～10之間，攪拌30min，再在60～70℃的條件下緩慢滴加吲哚美辛溶液，然后在此溫度下反應1～2h。最后在冰水中冷卻，析晶，抽濾，洗滌，在60℃以下干燥過夜，即得吲哚美辛小檗堿鹽。收率為90.2％。

實施例2?吲哚美辛小檗堿鹽注射液的制備