[發(fā)明專利]干擾素調(diào)節(jié)因子4基因在治療動脈粥樣硬化中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410514206.6
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104324388A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李紅良;蔣丁勝;鄧克窮;張曉晶
• 申請（專利權(quán)）人: 武漢大學(xué)
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因的功能與應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及一種干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）在治療動脈粥樣硬化中的功能和應(yīng)用，具體是IRF4在制備預(yù)防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中應(yīng)用。

背景技術(shù)

心腦血管疾病在許多發(fā)達(dá)國家中是主要致死性病因，在我國的發(fā)病率和致死率也逐年升高。心腦血管疾病的基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化（Atheosclersisis，AS），動脈粥樣硬化可使動脈管壁增厚、變硬、管腔狹窄，導(dǎo)致很多心腦血管事件發(fā)生。而動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠狀動脈急性狹窄和閉塞是導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征（acute?coronary?syndrome，ACS）的重要原因。

動脈粥樣硬化是多種遺傳基因、危險因素及免疫機(jī)制共同參與的一種慢性炎癥性疾病，局部和全身的炎癥免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，固有免疫和適應(yīng)性免疫共同參與調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化病變，病理上表現(xiàn)為大、中動脈多處斑塊形成，好發(fā)于血液分流、動脈彎曲及動脈分支等區(qū)域，其病變特征是血中脂質(zhì)在動脈內(nèi)膜沉積，引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細(xì)胞外脂質(zhì)池形成的粥樣物質(zhì)。動脈粥樣硬化斑塊中存在著多種免疫細(xì)胞，其中以巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞最為常見，此外還有少量的樹突狀細(xì)胞（Dentritic?cell，DC）、自然殺傷細(xì)胞（natural?killer?cell，NK?cell）和肥大細(xì)胞（mast?cell）等，偶有B淋巴細(xì)胞。?

動脈粥樣硬化最早期肉眼可見的損傷是脂質(zhì)條紋，主要由攝取了大量膽固醇的巨噬細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞構(gòu)成。血液循環(huán)中的單核細(xì)胞在動脈易損部位黏附到活性內(nèi)皮細(xì)胞，啟動了脂質(zhì)條紋的形成，黏附的單核細(xì)胞隨后受局部產(chǎn)生的化學(xué)趨附分子的吸引遷移到內(nèi)膜下，并進(jìn)一步分化為巨噬細(xì)胞。大量膽固醇脂在巨噬細(xì)胞內(nèi)積聚，形成泡沫細(xì)胞，這是動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程。動脈粥樣硬化的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，目前已發(fā)現(xiàn)的動脈粥樣硬化危險性因素很多，但相關(guān)針對治療及控制效果均不理想，降脂和抗炎治療是目前最主要的治療措施。

干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon?regulatory?factors，IRFs）家族，至今已鑒定出10個家族成員，分別為IRF1-10，其中IRF1-9?僅在哺乳動物存在【1】。研究提示，IRFs參與胞漿模式識別受體介導(dǎo)的和Toll?樣受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控1?型干擾素的表達(dá)【2】。IRFs?還對天然免疫及免疫細(xì)胞的分化起重要表達(dá)調(diào)控作用【3】。IRFs?通過調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和凋亡，參與惡性腫瘤的形成和發(fā)展【4】。此外，我們最新的研究提示，IRFs?家族成員也在心肌肥厚等心血管疾病中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用【5】。IRFs?參與脂肪生成和脂肪細(xì)胞脂質(zhì)代謝【6,7】。IRF4是IRF家族的一員，和其他家族成員一樣，IRF4的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域位于氨基端由115個殘基組成的高度同源序列上，它包含5個色氨酸殘基組成的重復(fù)序列，這個重復(fù)序列識別并結(jié)合含GAAA或AANNNGAA的DNA序列，繼而進(jìn)行基因調(diào)控。IRF4在B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能中發(fā)揮重要的作用，IRF4在成熟的B細(xì)胞上大量表達(dá)，并且在淋巴細(xì)胞、骨髓細(xì)胞和樹突細(xì)胞的分化過程中扮演著重要的角色。淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)及其分泌的紊亂在炎癥性疾病中起著至關(guān)重要的作用，IRF4通過影響淋巴細(xì)胞的分化及干擾素轉(zhuǎn)錄調(diào)控等參與炎癥過程【8-10】。基于上述研究基礎(chǔ)，我們認(rèn)為IRF4在動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程中可能扮演著重要角色，但其在動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程中的生物學(xué)功能和可能的作用機(jī)制尚未闡明。

小鼠和基因工程小鼠資源是目前疾病機(jī)制研究、基因功能研究、藥物創(chuàng)制等領(lǐng)域最重要的動物模型之一，也是這些領(lǐng)域創(chuàng)新研究的必須條件。利用基因工程小鼠針對動脈粥樣硬化病理過程中的各個分子環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，對闡明動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的分子機(jī)制，尋找動脈粥樣硬化治療的分子靶點(diǎn)具有重要的意義。

【參考文獻(xiàn)】

1.Savitsky?D,?Tamura?T,?Yanai?H,?and?Taniguchi?T.?Regulation?of?immunity?and?oncogenesis?bythe?IRF?transcription?factor?family.?Cancer?immunology,?immunotherapy?:?CII.2010;59(4):489-510.