[發明專利]Mindin基因在治療動脈粥樣硬化中的應用

有效

• 申請號: 201410514154.2
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104324390A
• 公開（公告）日: 2015-02-04
• 發明（設計）人: 李紅良;朱麗華;張鵬;程文林
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K49/00
• 分類號: A61K49/00;A61K48/00;A61K45/00;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，具體涉及一種Mindin在治療動脈粥樣硬化中的功能和應用，具體是Mindin在制備預防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中應用。

背景技術

心腦血管疾病在許多發達國家中是主要致死性病因，在我國的發病率和致死率也逐年升高。心腦血管疾病的基礎是動脈粥樣硬化（Atheosclersisis，AS），動脈粥樣硬化可使動脈管壁增厚、變硬、管腔狹窄，導致很多心腦血管事件發生。而動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠狀動脈急性狹窄和閉塞是導致急性冠狀動脈綜合征（acute?coronary?syndrome，ACS）的重要原因。

動脈粥樣硬化是多種遺傳基因、危險因素及免疫機制共同參與的一種慢性炎癥性疾病，局部和全身的炎癥免疫反應在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要作用，固有免疫和適應性免疫共同參與調節動脈粥樣硬化病變，病理上表現為大、中動脈多處斑塊形成，好發于血液分流、動脈彎曲及動脈分支等區域，其病變特征是血中脂質在動脈內膜沉積，引起內膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細胞外脂質池形成的粥樣物質。動脈粥樣硬化斑塊中存在著多種免疫細胞，其中以巨噬細胞和T細胞最為常見，此外還有少量的樹突狀細胞（Dentritic?cell，DC）、自然殺傷細胞（natural?killer?cell，NK?cell）和肥大細胞（mast?cell）等，偶有B淋巴細胞。?

動脈粥樣硬化最早期肉眼可見的損傷是脂質條紋，主要由攝取了大量膽固醇的巨噬細胞源性泡沫細胞構成。血液循環中的單核細胞在動脈易損部位黏附到活性內皮細胞，啟動了脂質條紋的形成，黏附的單核細胞隨后受局部產生的化學趨附分子的吸引遷移到內膜下，并進一步分化為巨噬細胞。大量膽固醇脂在巨噬細胞內積聚，形成泡沫細胞，這是動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程。動脈粥樣硬化的發生是多因素共同作用的結果，目前已發現的動脈粥樣硬化危險性因素很多，但相關針對治療及控制效果均不理想，降脂和抗炎治療是目前最主要的治療措施。

Mindin又稱為Spondin?2，屬于Mindin-F-Spondin細胞外基質蛋白家族，于1997年由Higashijima等首次在斑馬魚中克隆，并發現其能促進海馬神經元的粘附與生長。隨后的研究證實Mindin廣泛表達于哺乳動物的各組織，其結構包含一個氨基末端的F底板反應蛋白（F-spondin,?FS）結構域和一個羧基末端的血小板反應蛋白1型重復序列結構域（thrombospondin?type?1?repeat，TSR）。Mindin在不同種屬間結構高度保守，例如小鼠和人的Mindin氨基酸序列的同源性達85%，提示Mindin可能具有重要的生物學功能。Mindin是一種模式識別分子，能夠與病原體和PAMPs結合，并作為一種噬菌素調控巨噬細胞的吞噬功能，參與調節天然免疫的宿主防御反應。研究發現Mindin通過整合素與中性粒細胞結合，調控中性粒細胞的募集、粘附和遷移功能；而Mindin基因敲除使骨髓來源的樹突狀細胞中小分子G蛋白Rac-1與Rac-2的表達下調，導致其活化T細胞能力受損，而Mindin仍然是通過整合素與樹突狀細胞結合并介導細胞內信號轉導的調控；進一步分析Mindin的蛋白結構，確定了Mindin識別PAMPs的結構為TSR結構域，而F-spondin結構域則是Mindin與整合素的結合位點。越來越多的研究證明Mindin不僅在免疫調節和炎癥反應中發揮重要作用，而且還參與多種疾病的病理過程。我們已有研究表明Mindin在心肌肥厚、腦卒中及糖尿病疾病模型中發揮著重要的作用：在心肌肥厚模型中，Mindin作為內源性保護因子，通過抑制AKT/GSK3β信號通路，從而抑制因適應不良引起心臟重構而導致的心力衰竭（Bian?ZY?etl，Disruption?of?mindin?exacerbates?cardiac?hypertrophy?and?fibrosis.?J?Mol?Med?(Berl)（2012）；90(8):895-910）；在缺血性腦損傷中Mindin通過Akt信號通路從而發揮生物學功能（Wang?L?etl，Mindin?is?a?critical?mediator?of?ischemic?brain?injury?in?an?experimental?stroke?model.??Exp?Neurol（2013）；247:506-16）；在糖尿病模型中，Mindin通過與PPARα作用，從而調節小鼠的肝臟脂質代謝以及減輕肝脂肪變性、肥胖、炎癥等（Zhu?LH?et?al，Mindin/Spondin?2?inhibits?hepatic?steatosis,?insulin?resistance,?and?obesity?via?interaction?with?peroxisome?proliferator-activated?receptor?α?in?mice.?J?Hepatol（2014）；60(5):1046-54）；基于上述研究基礎，我們認為Mindin在動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程中可能扮演著重要角色，但其在動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程中的生物學功能和可能的作用機制尚未闡明。