[發明專利]Ⅱ型抑瘤素M受體在治療動脈粥樣硬化中的功能和應用

在審

• 申請號: 201410514034.2
• 申請日: 2014-09-29
• 公開（公告）號: CN104258396A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 李紅良;郭森;黃玲;向梅;張鵬
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 常海濤

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，具體涉及一種Ⅱ型抑瘤素M受體（Osmr）在治療動脈粥樣硬化中的功能和應用，具體是Osmr在制備預防、緩解和/或治療動脈粥樣硬化的藥物中應用。

背景技術

心腦血管疾病在許多發達國家中是主要致死性病因，在我國的發病率和致死率也逐年升高。心腦血管疾病的基礎是動脈粥樣硬化（Atheosclersisis，AS），動脈粥樣硬化可使動脈管壁增厚、變硬、管腔狹窄，導致很多心腦血管事件發生。而動脈粥樣硬化不穩定斑塊的破裂、血小板的聚集及血栓形成造成的冠狀動脈急性狹窄和閉塞是導致急性冠狀動脈綜合征（acute?coronary?syndrome，ACS）的重要原因。

動脈粥樣硬化是多種遺傳基因、危險因素及免疫機制共同參與的一種慢性炎癥性疾病，局部和全身的炎癥免疫反應在動脈粥樣硬化發生發展過程中起著重要作用，固有免疫和適應性免疫共同參與調節動脈粥樣硬化病變，病理上表現為大、中動脈多處斑塊形成，好發于血液分流、動脈彎曲及動脈分支等區域，其病變特征是血中脂質在動脈內膜沉積，引起內膜灶性纖維性增厚，病灶深部為由壞死組織和細胞外脂質池形成的粥樣物質。動脈粥樣硬化斑塊中存在著多種免疫細胞，其中以巨噬細胞和T細胞最為常見，此外還有少量的樹突狀細胞（Dentritic?cell，DC）、自然殺傷細胞（natural?killer?cell，NK?cell）和肥大細胞（mast?cell）等，偶有B淋巴細胞。

動脈粥樣硬化最早期肉眼可見的損傷是脂質條紋，主要由攝取了大量膽固醇的巨噬細胞源性泡沫細胞構成。血液循環中的單核細胞在動脈易損部位黏附到活性內皮細胞，啟動了脂質條紋的形成，黏附的單核細胞隨后受局部產生的化學趨附分子的吸引遷移到內膜下，并進一步分化為巨噬細胞。大量膽固醇脂在巨噬細胞內積聚，形成泡沫細胞，這是動脈粥樣硬化形成早期的特征性病理生理過程。動脈粥樣硬化的發生是多因素共同作用的結果，目前已發現的動脈粥樣硬化危險性因素很多，但相關針對治療及控制效果均不理想，降脂和抗炎治療是目前最主要的治療措施。

OSMR是抑瘤素M（OSM）的受體，是一種具有多種生物學活性的細胞因子。OSM屬于白細胞介素IL-6家族，能夠抑制腫瘤細胞。OSM作為一種多功能的細胞調節因子，可作用于多種細胞，具有多種生物學活性，能調節基因活性、細胞存活、增殖和分化的潛在功能，在炎癥反應、造血作用、肝臟發育以及免疫系統等方面展示出獨特的生物學活性，具有重要的生物學作用。OSM有兩種類型的受體，分別為Ⅰ型和Ⅱ型OSM受體（OSMR），Ⅰ型OSMR?與LIF（白血病抑制因子）受體（LIFR）相同，由gp130和一個LIF的結合亞單位構成的異源二聚體；Ⅱ型OSMR由1個gp130與1個OSMRβ亞單位（OSMRβ）構成的異源二聚體【1】，OSMRβ亞單位在神經元平滑肌上有表達。有研究證實了OSM在炎性反應（風濕性關節炎、多發性硬化）中的作用，在風濕性關節炎患者的滑膜上，巨噬細胞可以產生OSM，它通過刺激蛋白水解途徑，間接破壞細胞外基質，以及刺激炎性介質（如前列腺素）產生等共同作用導致組織破壞【2】。體外研究中，OSM已被證明具有多種生物學活性，包括刺激造血，抑制腫瘤細胞生長，促進巨噬細胞分化，對神經營養肽的誘導作用，調節膽固醇代謝以及對骨細胞的作用等【3-6】。最新研究表明OSM通過增加細胞增殖,減少細胞凋亡和上調SERPIN家庭成員來介導STAT3依賴的腸上皮細胞的修復【7】；在成纖維細胞中，OSM通過OSMR增強IL-1和TNF的表達，從而加重破壞炎癥性關節炎【8】。基于上述研究基礎，我們認為OSMR在動脈粥樣硬化形成的特征性病理生理過程中可能扮演著重要角色，但其在動脈粥樣硬化形成的特征性病理生理過程中的生物學功能和可能的作用機制尚未闡明。

小鼠和基因工程小鼠資源是目前疾病機制研究、基因功能研究、藥物創制等領域最重要的動物模型之一，也是這些領域創新研究的必須條件。利用基因工程小鼠針對動脈粥樣硬化病理過程中的各個分子環節進行研究，對闡明動脈粥樣硬化發生發展過程中的分子機制，尋找動脈粥樣硬化治療的分子靶點具有重要的意義。

【參考文獻】

1.?胡志清，繆競誠。抑瘤素M的研究進展，上海醫學，2008：602-604.

2.?Pelletier?J?P,?Mart?e-l?Pelletier?J.?Oncostatin?M:?foe?or?friend??Arthritis?Rheum,?2003,?48:?3301-3303.