[發明專利]納米銀聯合自噬抑制劑殺傷腫瘤

有效

• 申請號: 201410509906.6
• 申請日: 2014-09-28
• 公開（公告）號: CN104258394B
• 公開（公告）日: 2018-05-29
• 發明（設計）人: 溫龍平;林俊;顧寧;張云嬌;周偉;金佩佩
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61P35/00;A61K33/38
• 代理公司: 中科專利商標代理有限責任公司 11021
• 代理人: 王旭

本發明涉及納米銀聯合自噬抑制劑殺傷腫瘤，具體涉及納米銀與自噬抑制劑和/或敲低/敲除自噬相關基因表達的試劑用于制備抗腫瘤藥物的用途及自噬抑制劑和/或敲低/敲除自噬相關基因表達的試劑用于促進納米銀對腫瘤細胞殺傷的用途。

技術領域

本發明涉及一種納米銀與自噬的抑制劑或者敲低/敲除自噬必須基因表達的試劑用于制備抗腫瘤藥物的用途。

背景技術

納米銀就是將粒徑做到納米級的金屬銀單質。納米銀由于其很好的殺菌作用，被應用于醫療領域，比如抗菌類醫藥及醫療器械，抗菌塑料及橡膠制品，抗菌紡織品及服裝鞋襪等。納米銀還具有很多別的生物學效應，比如抗真菌、抗病毒、消炎。作為為數不多的已經被應用于臨床的納米材料，近年的細胞以及小鼠實驗研究表明，納米銀還可能是一種潛在的抗腫瘤藥物。納米銀已經在多種癌細胞中被證實具有很強的細胞殺傷效果，包括氧化壓力、DNA損傷、細胞周期停滯、凋亡、壞死。

納米銀在動物模型中的抗腫瘤效果也得到了驗證。在道爾頓淋巴腹水瘤小鼠模型中，相對于沒加納米銀處理組，納米銀對腹水中癌細胞進行殺傷，很好的控制了腹水的體積，使得小鼠的體重還原至腹水瘤接種前的體重。另外一項研究顯示，納米銀對惡性黑色素瘤具有很好的殺傷效果，用細胞穿膜肽TAT修飾納米銀以增加其穿透細胞的效果后，黑色素瘤的殺傷效果得到了進一步的提升，與用阿霉素處理的抑瘤效果相似。不過不同的是阿霉素處理組小鼠體重明顯下降，而納米銀處理組小鼠的體重還有一定程度的增加，顯示了其更小的副作用。納米銀抗腫瘤的另外一個特點是抑制腫瘤血管的生長，腫瘤血管的生成是腫瘤生長、侵潤、轉移過程中至關重要的一步。在鏈唑霉素刺激誘導大鼠腫瘤模型中，可以見到明顯的腫瘤血管生成，納米銀處理后，新腫瘤血管生成的現象被抑制。

自噬是真核生物細胞內一種基本降解過程，當自噬發生時，雙層膜包裹細胞內非必要的或者功能失常的組分形成自噬體，自噬體與溶酶體融合對內容物進行降解，這個過程具有很重要的生理以及病理學意義。自噬在發育分化、癌癥、神經退行性疾病、衰老、免疫等生理病理方面起著非常重要的作用。自噬在腫瘤的發生發展過程中被認為起著促進腫瘤生長和抑制腫瘤生長兩方面的作用。

自噬在腫瘤發生過程中起著雙刃劍的作用。一方面來講，自噬可以增強腫瘤細胞對壓力(包括低氧環境、饑餓、一些治療手段)的耐受。即使在更長時間的壓力下，自噬可以延長腫瘤細胞的生存時間，產生休眠的腫瘤細胞，使其在生存條件變好之后能重新復活。由自噬帶來的壓力下存活、休眠、重生等一系列效應可能是腫瘤治療的一個阻礙。另一方面，正是由于自噬可以減輕壓力造成的損傷，這對抑制腫瘤的生長意義重大。因為通過消除損壞的蛋白和細胞器，自噬可以避免基因組的損傷，基因組的損傷往往會促進腫瘤發生。慢性細胞死亡和炎癥反應都可能促進腫瘤的發生，自噬能對這些損壞進行消除，從這方面講自噬可以抑制腫瘤發生。但是如果自噬被抑制，細胞內的平衡遭到破壞，這樣更加會導致腫瘤的發生。腫瘤細胞可以適應環境，并且對體內特定的壓力產生更強的適應性，這就導致腫瘤細胞更加難以被清除。自噬在這個過程中，通過維持新陳代謝狀態可能阻止腫瘤細胞演變為更加惡性的狀態。所以盡管自噬可能會保護腫瘤細胞的生存，但是作為補償的是，自噬同時也可以對損傷進行消除。在自噬被抑制的細胞里面，腫瘤存活率減少變得并不重要了，因為自噬的抑制導致基因組損壞的增多和慢性炎癥的增強，這些都會導致腫瘤的生長。所以總的說來，自噬在腫瘤發生里面雖然起著兩方面的作用，但是主要的作用還是抑制腫瘤細胞的發生和惡化。