[發(fā)明專利]苯基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物、其制備方法及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410501869.4
• 申請日: 2014-09-27
• 公開（公告）號: CN104292123B
• 公開（公告）日: 2015-12-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 張遠強
• 主分類號: C07C233/07
• 分類號: C07C233/07;C07C231/14;A61K31/165;A61P19/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及治療高尿酸血癥和痛風(fēng)相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對高尿酸血癥和痛風(fēng)有治療作用的一類含苯基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物的尿酸轉(zhuǎn)運體1(uratetransporter1,URAT1)抑制劑、制備方法、含有它們的藥物組合物以及在醫(yī)藥上的用途。

背景技術(shù)

痛風(fēng)是一種慢性代謝性疾病，以高尿酸血癥和尿酸單鈉鹽(MSU)沉積在關(guān)節(jié)等部位而引起的痛疼為主要特征，主要原因為嘌呤代謝紊亂和/或尿酸排泄障礙。據(jù)估計，目前全球痛風(fēng)患者有2000多萬。目前用于治療痛風(fēng)的藥物包括用于緩解疼痛的抗炎藥物(如秋水仙堿等)、抑制尿酸生成藥物(以別嘌醇和非布索坦為代表的黃嘌呤氧化酶抑制劑)、粗尿酸排泄藥物(以丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆和氯沙坦為代表的尿酸排泄藥物)和尿酸酶(以pegloticase為代表)。這些藥物存在不同的程度的毒副作用，如苯溴馬隆有引起爆發(fā)性肝炎的危險，別嘌醇有肝臟及骨髓毒性和變態(tài)反應(yīng)等不良反應(yīng)，等等。

Lesinurad(RDEA594)是一種由Ardea公司研制的可以抑制腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運體(uratetransporter1,URAT1)而通過尿液的途徑來排出血液中尿酸的口服藥物，目前處于III期臨床階段。Lesinurad最早由Valeant公司研發(fā)的抗病毒藥物RDEA806發(fā)展而來。現(xiàn)在Lesinurad的所有權(quán)目前由于Ardea公司被收購而屬于AstraZeneca。

本發(fā)明公開了一類苯基萘環(huán)的丁二酸酰胺衍生物的URAT1抑制劑，這些化合物可用于制備治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一種具有良好活性，具有通式I的一類化合物。

本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療痛風(fēng)方面的應(yīng)用。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對本發(fā)明內(nèi)容進行具體描述。

本發(fā)明具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的前藥酯具有下述結(jié)構(gòu)式：

(I)

其中，R¹選自H、鹵素取代基；

R²選自H，C₁-C₅的烷基，C₃-C₆環(huán)烷基。

優(yōu)選：R¹選自F、Cl、Br、I取代基；

R²選自C₁-C₄的烷基，C₃-C₄環(huán)烷基。

進一步，優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

。

進一步，優(yōu)選通式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu)，

。

本發(fā)明所述通式I化合物通過以下路線合成：

化合物II用與丁二酸單甲酯III在縮合劑存在下縮合，得到化合物IV；化合物IV在堿存在下水解得到化合物V；化合物V與化合物R²NH(VI)在縮合劑存在下縮合，得到產(chǎn)物I。所述縮合劑選自DCC、EDC、TBTU和HATU等。所述R¹、R²的定義如前所述。

本發(fā)明所述通式I化合物具有URAT1的抑制作用，可作為有效成分用于制備高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證。

本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。

具體實施方式