[發(fā)明專利]一種阿考替胺及其鹽酸鹽的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201410501246.7
• 申請日: 2014-09-26
• 公開（公告）號: CN105439977A
• 公開（公告）日: 2016-03-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐翊翔;陳與華;陳洪光;裴大轉(zhuǎn);湯丹;袁永玲;彭貴子;左聯(lián);盧智俊
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州朗圣藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D277/56
• 分類號: C07D277/56
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.式(5)

（5）

表示的化合物的制備方法，其特征在于：由式（4）

（4）

表示的化合物與N,N-二異丙基乙二胺在熔融狀態(tài)下反應(yīng)制得。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述式（4）

（4）

表示的化合物由式（3）

（3）

表示的化合物與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在甲苯中，加入三苯基硼酸酯反應(yīng)制得。

3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述式（3）

（3）

表示的化合物由式（2）

（2）

表示的化合物與亞磷酸三苯酯在甲苯中，以濃硫酸作為催化劑回流反應(yīng)制得。

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述式（2）

（2）

表示的化合物由式（1）

（1）

表示的化合物與無水硫酸銅，氫氧化鈉水溶液及吡啶混合，反應(yīng)完全后滴加鹽酸析晶制得。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：式（4）表示的化合物與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)過程中充氮，反應(yīng)溫度為90℃～120℃，反應(yīng)時間為2～6h。

6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于：式（4）表示的化合物與N,N-二異丙基乙二胺反應(yīng)溫度為100℃～110℃，保溫反應(yīng)3～3.5h，至反應(yīng)終點(diǎn)，降溫至90℃以下，加入水保溫70～90℃攪拌反應(yīng)至原料殘留低于0.15%以下，繼續(xù)降溫至40℃以下，加入二氯甲烷萃取，收集有機(jī)相，再用水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液40℃旋干。

7.如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：式(1)表示的化合物與無水硫酸銅、10%氫氧化鈉水溶液、吡啶混合，氮?dú)獗Ｗo(hù)，攪拌升溫至95～100℃，保溫反應(yīng)1.5～2h，反應(yīng)完全后降溫至20～30℃，過濾，收集濾液，攪拌下將鹽酸滴加入濾液中，降溫至15～25℃，保溫攪拌析晶0.5～1h，過濾，濾餅水洗，抽干，70～80℃鼓風(fēng)烘料3～4h，恒重，收料。

8.式（6）

（6）

表示的化合物的制備方法，：由如權(quán)利要求1所述制備方法制備的式（5）

（5）

表示的化合物于甲醇中滴加加入鹽酸制得。

9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：式（5）表示的化合物加入甲醇，攪拌溶清，滴加加入鹽酸，至體系PH＜1，降溫析晶，至15～25℃攪拌析晶0.5h以上，過濾，濾餅用甲醇淋洗，抽干，45℃鼓風(fēng)烘料至恒重，收料。

10.如權(quán)利要求8或9所述的制備方法所制備的式（6）

（6）

表示的化合物的純化方法，包括如下步驟：

將式（6）表示的化合物與無水乙醇及水混合，攪拌升溫至90～95℃，體系溶清，停止加熱，趁熱過濾，濾液自然冷卻至30℃，繼續(xù)冷卻至10～20℃，保溫攪拌析晶0.5h以上，過濾，濾餅用25%乙醇水溶液淋洗，抽干，40～45℃烘料至恒重。