[發(fā)明專利]一種與β?淀粉樣前體蛋白裂解酶1特異性結(jié)合的核酸適配子及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410495810.9
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104293794B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 石玉生;張興梅;梁惠玉;陳文君;彭勇華
• 申請（專利權(quán)）人: 南方醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C12N15/115
• 分類號: C12N15/115;A61K48/00;A61P25/28
• 代理公司: 廣州科粵專利商標(biāo)代理有限公司44001
• 代理人: 劉明星

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種與β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1特異性結(jié)合的核酸適配子及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s?disease,AD)是一種漸進(jìn)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，其他癥狀還包括執(zhí)行功能障礙、精神障礙等。晚期病人生活不能自理，常死于肺部感染等并發(fā)癥；給患者家庭及社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)^[1]。據(jù)預(yù)測，全世界AD患者的發(fā)病人數(shù)將由2010年的三千六百萬在2050年增至三倍^[2]。AD的發(fā)病原因尚不清楚。目前認(rèn)為多種致病因子，諸如淀粉樣前體蛋白/淀粉樣蛋白(amyloid?precursor?protein/amyloidβ,APP/Aβ)^[3]、載脂蛋白E4(ApolipoproteinE4,apoE4)^[4,5]、tau^[6,7]、α突觸核蛋白(α-synuclein)^[8,9]、RNA結(jié)合蛋白(TDP-43)^[8,10]及組蛋白去乙?；?(Histone?deacetylase?2,HDAC2)^[11]等相互作用，參與AD的發(fā)?。黄渌缋淆g^[12]、氧化應(yīng)激^[13]、炎癥^[14]、線粒體功能損害^[15]等也可能與AD發(fā)病有關(guān)。對于AD目前尚無有效的根治方法，臨床常用的治療AD的藥物乙酰膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑只能暫時(shí)緩解癥狀。

AD的兩大病理標(biāo)志是神經(jīng)元胞內(nèi)的磷酸化tau形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary?tangles)及胞外的Aβ組成的淀粉樣蛋白斑(amyloid?plaques)。因此Aβ一直被認(rèn)為是AD重要的致病因素。近年來許多研究重新肯定了Aβ在AD發(fā)病中的重要性^[16-22]。在Aβ產(chǎn)生過程中，β-分泌酶先水解APP生成可溶性APP氨基端產(chǎn)物β(soluble?amyloid?precursor?protein?beta,sAPPβ)和羧基端產(chǎn)物C99。繼而γ-分泌酶在不同位點(diǎn)剪切C99，產(chǎn)生多種不同氨基酸長度的Aβ肽。此外在氨基肽酶、谷氨酰胺酰環(huán)化酶、異構(gòu)酶等介導(dǎo)的酶作用過程及Aβ肽鏈細(xì)胞外磷酸化反應(yīng)的作用下，產(chǎn)生由各種Aβ肽鏈組成的混合物?？梢哉fAβ是一群有不同長度、溶解度、穩(wěn)定性、生物學(xué)及毒性特性的肽類混合物的總稱。Aβ的生成增多、降解減少或清除減少可導(dǎo)致各種Aβ單體和它們組成的低聚物、纖維狀物在腦內(nèi)聚集、沉積，引起不同程度的神經(jīng)毒性。其中可溶性Aβ低聚物的致病性較Aβ單體和Aβ纖維強(qiáng)^[3,16,19]。Aβ低聚物可能通過影響抑制性中間神經(jīng)元和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體來損害突觸功能和相關(guān)的信號通路，改變神經(jīng)元活性，誘發(fā)膠質(zhì)細(xì)胞釋放神經(jīng)毒性介質(zhì)。因此抑制過多的Aβ產(chǎn)生或其活性是AD治療的根本策略。