[發(fā)明專利]新型2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物及其在抗肝纖維化中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410494861.X
• 申請日: 2014-09-24
• 公開（公告）號: CN104341383A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 邵榮光;王菊仙;何紅偉;王玉成;趙雙雙;白曉光;任金鳳;楊志衡;李子強
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D317/68
• 分類號: C07D317/68;C07D405/14;A61K31/36;A61K31/443;A61P1/16
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 楊厚;王為

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及聯(lián)苯類化合物及其在抗肝纖維化方面的用途。

背景技術(shù)：

肝纖維化(liver?fibrosis)是肝臟內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)(extracellular?matrix，ECM)特別是Ⅰ型膠原α1過度沉積的病理過程[Kisseleva?T等Journal?of?gastroenterology?and?hepatology,2007,22:S73-S78.]。它是機體對慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，是各種病因所致慢性肝病的共有病理過程，是肝硬化發(fā)展的主要環(huán)節(jié)。肝纖維化的進一步發(fā)展還易并發(fā)感染性、自身免疫性肝炎，原發(fā)性、膽汁性肝硬化、肝功能衰竭及門脈高壓，并最終需要肝移植來延續(xù)生命[Fallowfield?J等Clinical?Medicine,2011,11:179-183.]。研究表明，肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的[張建榮等河北醫(yī)藥,2012,34:3375-3376]，合理的治療可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化的進程，從而達到緩解以致治愈肝纖維化的目的。

抗肝纖維化的治療包括對原發(fā)病的病因治療和針對肝纖維化本身的治療。目前從肝纖維化發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)入手，研制了多種抗纖維化的潛在藥物，如抑制肝星狀細胞的活化及膠原合成的主要有干擾素、秋水仙堿、雌激素等，但由于西藥副作用大，易加重肝臟的負擔(dān)導(dǎo)致肝纖維化久治不愈，所以水飛薊素、熊去氧膽酸、冬蟲夏草制劑、化纖舒肝方和當(dāng)歸等中藥在國內(nèi)比較受歡迎。然而，理想的抗肝纖維化藥物應(yīng)特異性地抑制膠原且對機體無其他不良反應(yīng)。因此，尋找高效低毒的抗肝纖維化的化學(xué)藥物仍是一個亟待解決的課題。

本實驗室研究發(fā)現(xiàn)，新型2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物能夠明顯抑制膠原纖維產(chǎn)生、抑制TGFβ/Smad信號通路、逆轉(zhuǎn)體重下降、改善肝功能和抑制膽管增生。本發(fā)明所述2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物及其在抗肝纖維化方面的應(yīng)用，迄今尚未見有國內(nèi)外的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容:

本發(fā)明的目的之一是，提供具有抗肝纖維化作用的新型2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物及其制備方法。

本發(fā)明的目的之二是，提供所述化合物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的目的之三是，提供所述化合物為有效成份與藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物。

本發(fā)明的目的之四是，提供所述組合物在制備抗肝纖維化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述新型2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

式中：

R獨立選自：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₄鹵代烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、C₃-C₆雜環(huán)烷基、取代的苯基和芐基，其中所述取代基為：C₁-C₆烷基、鹵素、C₁-C₄鹵代烷基、C₁-C₄烷氧基、氰基、硝基。

本發(fā)明所述新型2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物的合成，是以聯(lián)苯雙酯(II)為起始原料，經(jīng)堿性水解得到二羧酸(III)，然后化合物(III)與乙酸酐反應(yīng)得到酸酐衍生物(IV)，酸酐衍生物(IV)在四氫呋喃中，經(jīng)硼氫化鈉還原得還原產(chǎn)物(V)，化合物(V)在室溫下、由二氯甲烷作溶劑，與甲苯磺酸反應(yīng)制得內(nèi)酯衍生物(VI)，最后內(nèi)酯(VI)在三氯化鋁存在下與取代胺反應(yīng)，制得4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-雙(亞甲二氧基)-2-羥甲基-2′-胺甲酰基聯(lián)苯類化合物(I)。

本發(fā)明所述2′-胺甲酰基聯(lián)苯類新化合物I的合成路線如下所示：

雖然化合物I制備過程中所涉及的反應(yīng)已有相關(guān)文獻報道[EP?0353358A1；Dennis?C?H等Synthesis,1992,277-278]，但是，本發(fā)明所涉及的反應(yīng)條件實施了進一步的改進和優(yōu)化。

歐洲專利EP0353358A1(式A)公開的合成路線中，由化合物(V)制備內(nèi)酯衍生物(VI)的反應(yīng)所選用的溶劑為苯，且該步反應(yīng)的副反應(yīng)較多，收率為63％，本發(fā)明通過實驗條件的摸索和優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)以二氯甲烷代替一類溶劑苯，在室溫下反應(yīng)即可制得內(nèi)酯衍生物，且收率增至74.8％，較文獻報道的有明顯提高。