[發明專利]用于治療肌肉喪失的β2激動劑和妊娠素的藥物組合

在審

• 申請號: 201410490740.8
• 申請日: 2008-04-24
• 公開（公告）號: CN104306381A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: J·C·吉爾伯特;R·W·格力斯特伍德
• 申請（專利權）人: 阿卡西亞制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/57
• 分類號: A61K31/57;A61P21/00;A61K31/4704;A61K31/137
• 代理公司: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285
• 代理人: 張廣育;姜建成

本申請是2008年4月24日提交的申請號為PCT/GB2008/001452、發明名稱為“用于治療肌肉喪失的β2激動劑和妊娠素的藥物組合”的國際申請的分案申請，所述國際申請于2009年10月22日進入中國國家階段，其申請號為200880012990.3。

技術領域

本發明涉及對其中發生肌肉質量喪失的疾病和病癥的治療。

背景技術

癌癥患者通常患有稱為厭食/惡病質綜合征的消耗性綜合征。在疾病發展的過程中這種綜合征的發病率會提高，并在晚期癌癥患者中的發病率超過80％。這種病癥尚未被完全理解，其被認為具有多重原因。雖然沒有嚴格的診斷標準，但所述病癥通常被認為包括體重減輕、惡病質、疲勞/虛弱、長期惡心、體質下降以及由于體形變化造成的心理緊張。這難以通過營養介入進行治療。所述綜合癥導致發病率增加，并且預計導致10％-20％的癌癥死亡。癌癥惡病質不僅包括熱量攝取不足。

癌癥患者中發生的體重減輕不同于饑餓導致的體重減輕，后者的體重減輕以脂肪的減輕為主(占75％)，其余為肌肉的減輕。這與癌癥患者不同，癌癥患者的體重減輕是由于相等的脂肪和肌肉的喪失。一般認為，腫瘤副產物和癌癥惡病質/厭食中發生的宿主細胞因子的釋放一起導致了代謝異常。據認為，TNF、IL1、IL6和調節因子γ具體地不排它地參與癌癥。此外，腫瘤可產生造成惡病質的物質。在惡病質中會發生明顯的肌肉質量減輕而且會發生代謝改變。這些包括由于高度厭氧的糖分解代謝而導致的乳酸產生過多和2型肌肉纖維的優先萎縮。

目前癌癥惡病質的治療包括妊娠素(醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮)、以及皮質類固醇(包括地塞米松(dexamethasone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)和強的松龍(prednisolone))的應用。優選治療包括COX-2抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、酮咯酸(ketorolac)、消炎痛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、依托度酸(etodolac)和雙氯芬酸(diclofenac)；大麻素，例如屈大麻酚(dronabinol)；抗抑郁藥，例如米氮平(mirtazapine)和奧氮平(olanzapine)；細胞因子調節劑，例如沙利度胺(thalidomide)和己酮可可堿(pentoxifylline)；代謝抑制劑，例如硫酸肼；蛋白同化劑(anabolic?agent)，例如氧甲氫龍(oxandrolone)、癸酸諾龍(nandrolone?decanoate)和氟甲睪酮(fluoxymesterone)；血管緊張素轉換酶抑制劑；血管緊張素II拮抗劑；和腎素抑制劑的應用。

在妊娠素類(孕酮)中研究最多的是醋酸甲地孕酮。研究已經顯示有15％被治療的癌癥患者發生了大于5％的體重增加，并有證據表明增加的主要組分是脂肪。其作用機理尚不清楚，可能涉及到合成代謝糖皮質激素活性、對細胞因子釋放的作用以及對IL1、IL6和TNF的抑制。其對食欲有刺激作用。在幾個臨床試驗中，醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮(MPA)已經被發現可提高食欲、熱量攝取和營養狀態。已經證明，從160mg(口服40mg，每天4次)到1600mg劑量的甲地孕酮對食欲、熱量攝取、體重增加(主要為脂肪)和良好的感覺均有益，其中優選劑量為800mg/天。一般建議患者從最低劑量(160mg/day)開始，然后根據臨床反應將劑量逐步增大。

副作用與藥物劑量有關。如果突然停藥的話，這些副作用包括(也適用于醋酸甲羥孕酮)，血栓栓塞、四肢水腫增加、高血壓、血糖過多、庫欣氏綜合征、腎上腺功能抑制和腎上腺機能不足。推薦預期生存時間大于4周的患者使用促孕素。

皮質類固醇具有明顯的協同效應并增加食欲、食物攝取、良好感覺和體力狀態。然而這些作用只限于幾周之內。由于長期治療的明顯副作用及它們對惡病質的作用持續時間較短，它們更適用于預期生存時間較短的患者，并且其中體重增加不是期望的結果。

除癌癥惡病質之外，肌肉重量和力量的嚴重喪失(經常伴隨脂肪重量的減輕)涉及若干其他病癥和疾病，包括營養不良、膿毒癥、AIDS、燒傷、慢性阻塞性肺病(COPD)和充血性心力衰竭(CHF)。