[發(fā)明專利]天然抗癲癇活性化合物及其在藥物制劑中的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410487432.X
• 申請日: 2014-09-22
• 公開（公告）號: CN105503988B
• 公開（公告）日: 2018-03-30
• 發(fā)明（設計）人: 趙維民;周娟;李金龍;李春啟;陳振華;張勇;高召兵;郭勝亞
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;杭州環(huán)特生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;A61K31/704;A61P25/08;G01N33/15
• 代理公司: 上海一平知識產(chǎn)權代理有限公司31266
• 代理人: 崔佳佳,馬莉華

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領域，具體地說，本發(fā)明涉及天然抗癲癇活性化合物及其在藥物制劑中的用途。

背景技術

癲癇(Epilepsy)，或稱腦癇、羊癇，是慢性反復發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征。據(jù)統(tǒng)計，我國癲癇的發(fā)病率約23/10萬/年左右，患病率為3.5‰-4.8‰。癲癇發(fā)作會引發(fā)一系列癥狀，痙攣是典型的癲癇癥狀之一，包括肢體重復運動、不正常行為和伴有意識喪失的全身抽搐等，甚至造成機體損傷或死亡。癲癇的治療包括藥物治療、手術治療、物理治療和心理治療等多種方法，其中藥物治療是目前最常用、最重要的手段。目前臨床上用于癲癇的治療藥物包括卡馬西平(Carbamazepine)、丙戊酸鈉(Depakene)、苯妥英鈉(Dilantin)等，但這些藥物通常具有著非常明顯的副作用，長期服用對身體照成較大的影響，甚至在一小部分用藥患者中可能引發(fā)自殺想法或行為。中藥復方、中成藥制劑產(chǎn)品也占有不少市場，但由于中藥制方成分復雜，并且植物產(chǎn)地不同、氣候多變、收獲期不同等原因影響著藥物主要成分的含量，因此給中藥制方的質(zhì)量控制照成相當大的難度，這也限制了中藥制劑的推廣。因此，尋找安全無毒有效并且質(zhì)量可控的新型抗癲癇藥物在癲癇癥的預防和治療中有著極其重要的意義。

鵝絨藤屬(Cynanchum)是夾竹桃科(Apocynum)的一屬，約200種，分布于熱帶和溫帶地區(qū)，我國約53種，全國均產(chǎn)之。牛皮消(C.auriculatum)，又稱白首烏，是我國特有植物品種，約95％生長于江蘇省濱海縣，具有益肝腎、補精血、抗衰老等功效。隔山消(C.wilfordii)產(chǎn)于遼寧、河南、湖北等地，常用以健胃、消飽脹、治噎食等。青陽參(C.otophyllum)產(chǎn)于湖南、廣西、貴州、云南、四川和西藏等省區(qū)，具有解毒，鎮(zhèn)痙，祛風濕等功效，臨床用于治風濕骨痛，癲癇及毒蛇咬傷。

青陽參提取物青陽參總苷是臨床治療癲癇的輔助用藥。但是青陽參片成分復雜，對質(zhì)量控制帶來一定難度，作用靶標不明，臨床主要與苯妥英鈉或苯巴比妥等抗癲癇藥合用治療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供天然抗癲癇活性化合物及其在藥物制劑中的用途。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種結構如式A所示的化合物或其在藥學上可接受的鹽，其特征在于：

式A中，R₁為糖基，R₂為取代或未取代的C1～C6烷基或者取代或未取代的C1～C6烯基，R₃為取代或未取代的C1～C6烷基；

所述取代是指一個或多個氫原子被選自下組的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10環(huán)烷基、C1～C10烷氧基、羥基、羧基、C1～C10羰基、C1～C10酰胺基、C2～C10酯基、C6～C30芳基和氧(＝O)。

在另一優(yōu)選例中，所述糖基由加拿大麻糖基(cymarosyl)、夾竹桃糖基(oleandrosyl)、迪吉糖基(diginosyl)、黃夾糖基(thevetosyl)、洋地黃毒糖基(digitoxosyl)、卡那糖基(canarosyl)、鼠李糖基(rhamnosyl)和葡萄糖基(glucosyl)中的一種或多種組成。

在另一優(yōu)選例中，所述糖基包括1～6個相同或不同的單糖單元，優(yōu)選地，包括2～4個相同或不同的單糖單元。

在另一優(yōu)選例中，R₁中不含有糖單元

在另一優(yōu)選例中，當R₂為羥基苯基時，R₁中糖單元數(shù)量不為3。

在另一優(yōu)選例中，所述糖單元數(shù)量可以為0、1、2、3或4。

在另一優(yōu)選例中，所述R₃為其中R₄為取代或未取代的C1～C6烷基；R₅為取代或未取代的C1～C6烷基。

在另一優(yōu)選例中，所述R₁為n為1～4的正整數(shù)，R₇為H或甲基或C1～C10酯基，R₈為H或C2～C10酯基。

在另一優(yōu)選例中，所述R1選自下組：

在另一優(yōu)選例中，所述R₂選自下組：

在另一優(yōu)選例中，所述R₃選自下組：

在另一優(yōu)選例中，所述化合物結構如式Ⅰ所示：