[發明專利]一種他達拉非的制備方法

有效

• 申請號: 201410483166.3
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN104262340A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 王庭見
• 申請（專利權）人: 濟南誠匯雙達化工有限公司
• 主分類號: C07D471/14
• 分類號: C07D471/14
• 代理公司: 濟南舜源專利事務所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種他達拉非的制備方法。

背景技術

他達拉非（Tadalafi）的化學名為：(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二惡茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氫化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮?，是一種磷酸二酯酶5抑制劑，由葛蘭素史克公司?(GSK)?最初研發，并隨后轉讓給ICOS公司，后由ICOS和禮來(EliLillv)聯合開發。2003年經FDA?批準，作為治療男性勃起功能障礙?(MED)?的藥物在美國上市。后來發現該藥物的另外一種臨床應用是治療肺動脈高壓。與同類藥物相比，其具有選擇性高，半衰期長，患者有更大的自主性等優點。他達拉非的化學結構式如下：

????目前文獻報道的制備他達拉非的合成方法大都以D-色氨酸、胡椒醛為原料制備，D-色氨酸經過酯化生成D-色氨酸甲酯，再與胡椒醛經皮克特-施彭格勒（Pictet-Spengler)環化反應生成順式-1,3—二取代咔波啉中間體，再經過2位仲氨基的酰胺化得到（1R,3R)-1，2，3，4-四氫-2-氯乙?；?1-（3.4-亞甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯（TDCL）中間體，TDCL最后通過甲胺取代并且縮合閉環得到產物他達拉非。其中TDCL和甲胺反應生成產物的一步主要采用甲胺的THF溶液或者甲胺的甲醇溶液在加熱到回流的情況下反應，另外CN103554108A公布了TDCL與甲胺鹽酸鹽在無機堿存在下在THF或甲醇中反應的方法。上述的制備方法主要存在如下的問題：（1）反應條件不溫和，普遍需要加熱到回流進行反應；（2）收率普遍在80%左右，收率偏低；（3）在粗品中甲胺或甲胺的鹽酸鹽殘存較多，增加了精制純化的壓力；（4）甲胺的有機溶劑除了價格昂貴外，還易燃易爆，難于存放與運輸，使得難于進行工業化生產。

他達拉非粗品的精制方面，美國專利5859006公布了通過快速色譜法來純化隨后在甲醇中結晶的方法，他達拉非粗品需要進行很多額外的純化步驟，例如多次提取、結晶、和/或快速色譜法以去除合成結束后存在于化合物中的雜質，而且其中結晶需要的甲醇的量非常大-約需要250體積（此處體積為按照質量體積比計算的體積，即為1g原料對應250倍量的溶劑），甲醇是毒性揮發性溶劑，且成本比較高，因此該純化步驟工業成本高，工業生產中工人長期用甲醇純化他達拉非容易造成接觸和吸入性中毒。CN101128463A也公布了一種他達拉非在某種溶劑：C2-C6脂肪醇和酮或腈與羥基溶劑的混合物的溶液中來結晶純化的方法，同樣的存在需要大量的有機溶劑并且溫度等條件不溫和的問題。而且這兩種方法的收率都在40%-80%，收率偏低，操作繁瑣，不適于工業化生產。

發明內容

為了解決上述的技術問題，本發明提供了一種他達拉非的制備方法，該制備方法包括他達拉非粗品的制備及其精制純化的步驟，該方法極大地提高了他達拉非收率，簡便了操作，降低了有機溶劑的用量，適于工業化生產。

????本發明是通過如下技術方案來實現的：

一種他達拉非的制備方法，包括如下步驟：

（1）（1R,3R)-1，2，3，4-四氫-2-氯乙酰基-1-（3.4-亞甲基二氧苯基）-9-H-吡啶并（3,4-b）吲哚-3-羧酸甲酯(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯與甲胺水溶液在N,N-二甲基甲酰胺中控溫反應，加純水析晶后用溶劑洗滌得到他達拉非粗品；

（2）他達拉非粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺后，用溶劑和純水重結晶后得到他達拉非純品。

上述的他達拉非的制備方法中，所述步驟（1）中甲胺水溶液的質量百分比濃度為40%。

上述的他達拉非的制備方法中，所述步驟（1）中甲胺的用量為為?(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙酰基-1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯摩爾量的2.3-4.0倍，N,N-二甲基甲酰胺的用量為2-4ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。

上述的他達拉非的制備方法中，所述N,N-二甲基甲酰胺的用量為3ml/g(1R,3R)-1,2,3,4-四氫-2-氯乙?；?1-(3,4-亞甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。