[發(fā)明專利]一類含磺酰胺的二氫噻唑酮類化合物及其藥物組合物和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410483015.8
• 申請日: 2014-09-19
• 公開（公告）號: CN105481790B
• 公開（公告）日: 2018-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈競康;熊兵;趙樂樂;曹丹燕;王迎慶;繆澤鴻;王昕;許葉春;何建華
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07D277/34
• 分類號: C07D277/34;C07D417/12;A61K31/426;A61K31/427;A61K31/5377;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京金信知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 朱梅;嚴彩霞

本發(fā)明提供了通式(I)所示的含磺酰胺的二氫噻唑酮類化合物及其藥物組合物和用途。該類化合物可以結(jié)合具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白，從而調(diào)節(jié)下游的信號通路，發(fā)揮特定功能，可用于治療與bromodomain結(jié)構(gòu)域蛋白相關(guān)的多種疾病。該類化合物可干擾具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的Brd4與乙酰化組蛋白的結(jié)合，進而下調(diào)癌基因c?myc和其相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此可以成為腫瘤的有效治療藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類含磺酰胺的二氫噻唑酮類化合物及其藥物組合物和用途。

背景技術(shù)

表觀遺傳變異是指在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導致了表型的變化。染色質(zhì)由DNA、組蛋白和非組蛋白構(gòu)成。核小體是染色質(zhì)的基本重復組成單位，由組蛋白H3、H4、H2A、H2B構(gòu)成的八聚體以及位于核小體外部的組蛋白H1和纏繞在其外的含146個堿基對的DNA構(gòu)成。染色質(zhì)的狀態(tài)對于調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄具有重要作用。表觀遺傳學涉及到DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑和非編碼RNA調(diào)控等，其中組蛋白修飾包括組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化及ADP核糖基化等，這些多樣化的修飾以及它們在時間和空間上的組合與生物學功能的關(guān)系又可作為一種重要的表觀標志或語言，因而被稱為“組蛋白密碼”。

Bromodomain結(jié)構(gòu)域是一進化上高度保守的110個氨基酸的蛋白質(zhì)功能結(jié)構(gòu)域，可特異性識別組蛋白末端乙酰化的賴氨酸位點，通過染色質(zhì)的組裝和乙酰化而參與信號依賴性的、非基礎(chǔ)性的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控；Bromodomain亦可通過對轉(zhuǎn)錄因子等非組蛋白的乙酰化修飾而廣泛參與細胞周期調(diào)控、細胞分化、信號轉(zhuǎn)導等過程。如含Bromodomain結(jié)構(gòu)域的BET家族包括四個蛋白(Brd2，Brd3，Brd4和BRDT)，每個蛋白都包含兩個獨立的Bromodomain結(jié)構(gòu)域用來識別組蛋白末端乙酰化的賴氨酸位點。

癌基因c-myc廣泛參與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程，并且與腫瘤藥物治療反應(yīng)性緊密相關(guān)。研究表明，c-myc在人類多種腫瘤中異常表達，通過調(diào)控細胞周期進程、細胞的生長代謝、遺傳不穩(wěn)定性、促進血管生成、細胞惡性轉(zhuǎn)化、分化及凋亡對腫瘤惡性演進發(fā)揮重要推動作用；抑制c-myc的活性能夠顯著抑制腫瘤的增殖生長。這些發(fā)現(xiàn)提示c-myc是一個潛在的抗腫瘤靶點。

然而，c-myc作為一個轉(zhuǎn)錄因子，很難從其自身結(jié)構(gòu)中找到合適的結(jié)構(gòu)域進行小分子設(shè)計，破壞其與DNA的相互作用。最近研究表明，c-myc基因轉(zhuǎn)錄啟動前，其啟動子區(qū)域需要進行表觀遺傳學修飾。該區(qū)域組蛋白賴氨酸殘基被乙酰化修飾，從而募集具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白Brd4，后者通過和轉(zhuǎn)錄延伸因子P-TEFb相互作用，調(diào)控c-myc轉(zhuǎn)錄復合物的形成。因此，如果設(shè)計小分子干擾Brd4與乙酰化組蛋白的結(jié)合，將有可能抑制c-myc的轉(zhuǎn)錄。研究證明，影響B(tài)rd4和乙酰化組蛋白結(jié)合的小分子抑制劑(+)-JQ1，可以顯著下調(diào)c-myc和其相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄。采用3種腫瘤研究模型證實，(+)-JQ1均可以有效抑制腫瘤細胞的增殖，提示針對Brd4的靶向抑制劑很有希望成為c-myc高表達腫瘤的有效治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個目的是提供一類含磺酰胺的二氫噻唑酮類化合物或其藥學上可接受的鹽。

本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物在制備藥物中的用途。該類化合物可以有效結(jié)合具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白，從而調(diào)節(jié)下游的信號通路，發(fā)揮特定功能，可用于治療與bromodomain結(jié)構(gòu)域蛋白相關(guān)的多種疾病。該類化合物可干擾具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的Brd4與乙酰化組蛋白的結(jié)合，進而下調(diào)癌基因c-myc和其相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄，因此可以成為腫瘤的有效治療藥物。

本發(fā)明的再一目的是提供包含該類化合物作為活性成分的藥物組合物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下通式(I)所示的含磺酰胺的二氫噻唑酮類化合物或其藥學上可接受的鹽：