[發(fā)明專利]吉西他濱及其鹽在制備治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410479932.9
• 申請(qǐng)日: 2014-09-18
• 公開（公告）號(hào): CN104337828A
• 公開（公告）日: 2015-02-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張領(lǐng)兵
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 張領(lǐng)兵
• 主分類號(hào): A61K31/7068
• 分類號(hào): A61K31/7068;A61P35/00;A61P11/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P31/00;A61P31/04;A61P13/12;A61P9/04
• 代理公司: 北京愛普納杰專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11419
• 代理人: 王玉松

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及吉西他濱及其鹽在制備治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

惡病質(zhì)是一個(gè)非常嚴(yán)重而普遍的臨床問題。惡病質(zhì)可以發(fā)生在多種疾病包括阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性感染或敗血癥、慢性腎衰竭、慢性心臟衰竭和癌癥，其中以癌癥伴發(fā)的惡病質(zhì)最為常見。所有癌癥病人中50％會(huì)發(fā)生惡病質(zhì)，幾乎所有癌癥晚期病人都會(huì)出現(xiàn)惡病質(zhì)癥狀。所有癌癥死亡中的20-40％是直接由惡病質(zhì)造成的。惡病質(zhì)一旦發(fā)生，病人會(huì)減弱或失去對(duì)傳統(tǒng)癌癥治療方法，如放化療的反應(yīng)。而且病人的生活質(zhì)量會(huì)受到很大影響。包括癌癥惡病質(zhì)在內(nèi)的所有惡病質(zhì)有一個(gè)共同特點(diǎn)就是系統(tǒng)炎癥，表現(xiàn)為血象水平高；臨床上目前對(duì)血象水平高沒有辦法，而很多危重病人存在血象高的問題；目前臨床上尚沒有一種針對(duì)惡病質(zhì)的特效藥。一般認(rèn)為，只有治愈了惡病質(zhì)伴發(fā)的疾病，才能治愈惡病質(zhì)，而在很多情況下這是不可能實(shí)現(xiàn)，因此可以說惡病質(zhì)是威脅人類健康的不治之癥。吉西他濱及其鹽是一種胞苷類似物，其分子式為C₉H₁₁F₂N₃O₄，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為白色至淺黃色粉末，可采購(gòu)于相應(yīng)的藥物化工廠，是一種二氟核苷類抗腫瘤、抗病毒劑，適用于胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等的治療。主要依賴其獨(dú)特的自增強(qiáng)作用，通過S-相的多模式作用，抑制核糖核苷的還原酶活性，從而減少DNA合成所需要的物質(zhì)，并通過阻斷DNA復(fù)制來抑制細(xì)胞增殖；目前臨床上常用于胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等癌癥的治療，主要利用吉西他濱及其鹽對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。但是現(xiàn)有技術(shù)中并沒有將吉西他濱及其鹽用于治療惡病質(zhì)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種吉西他濱及其鹽的新用途，即吉西他濱及其鹽在制備治療惡病質(zhì)藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，吉西他濱的鹽，包括鹽酸吉西他濱、脂肪酸吉西他濱、吉西他濱三磷酸。還包括吉西他濱二磷酸等其他的吉西他濱鹽。

申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)了吉西他濱及其鹽具有逆轉(zhuǎn)腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)的作用，經(jīng)過大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定了吉西他濱及其鹽的有效使用劑量以及使用方法。吉西他濱及其鹽在不影響腫瘤生長(zhǎng)的情況下，通過控制系統(tǒng)炎癥，能夠逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)，顯著提高生存質(zhì)量和生存期。

吉西他濱及其鹽的用量為10-100毫克/公斤體重。

吉西他濱及其鹽的用量為10-100毫克/公斤體重時(shí)，平均生存期、生存率均有所提高，副作用較小，對(duì)惡病質(zhì)的控制效果較好。

進(jìn)一步優(yōu)選，吉西他濱及其鹽的用量為50毫克/公斤體重。

當(dāng)吉西他濱及其鹽的用量為50毫克/公斤體重時(shí)，小鼠的平均生存期、生存率均較高，副作用最小，對(duì)惡病質(zhì)的控制效果最好。

吉西他濱及其鹽的使用方法為：按所述用量進(jìn)行注射后，體重恢復(fù)又再次下降時(shí)，進(jìn)行下次注射。

吉西他濱及其鹽可逆轉(zhuǎn)的惡病質(zhì)包括由癌癥、阻塞性肺病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性感染或敗血癥、慢性腎衰竭、慢性心臟衰竭誘導(dǎo)的惡病質(zhì)；

進(jìn)一步，由癌癥誘導(dǎo)的惡病質(zhì)為皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)；

進(jìn)一步，由癌癥誘導(dǎo)的惡病質(zhì)為肺擴(kuò)散腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)。

吉西他濱及其鹽可制成注射液使用。

吉西他濱及其鹽也可制成脂質(zhì)體或微球等高分材料緩釋劑型。

吉西他濱及其鹽也可以制備成其他劑型。

包括癌癥惡病質(zhì)在內(nèi)的所有惡病質(zhì)有一個(gè)共同特點(diǎn)就是系統(tǒng)炎癥，表現(xiàn)為血象水平高；臨床上目前對(duì)血象水平高沒有辦法，而很多危重病人存在血象高的問題；而吉西他濱及其鹽可以不影響腫瘤生長(zhǎng)的情況下，降低血象水平，恢復(fù)免疫平衡。

本發(fā)明首次將吉西他濱及其鹽用于制備治療惡病質(zhì)藥物，能夠有效抑制惡病質(zhì)系統(tǒng)炎癥中的白細(xì)胞過度增生，特別是對(duì)中性粒細(xì)胞具有選擇性抑制，從而恢復(fù)惡病質(zhì)病人的白細(xì)胞數(shù)量和比例的穩(wěn)定和平衡；提高病人生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。

附圖說明

圖1為吉西他濱及其鹽對(duì)皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)小鼠體重的影響；其中，●為治療組，箭頭所示為給藥時(shí)間；

圖2為吉西他濱及其鹽對(duì)皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)小鼠生存時(shí)間的影響；

圖3為正常組小鼠與皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)組小鼠、治療組小鼠的白細(xì)胞總數(shù)的比較；

圖4為正常組小鼠與皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)組小鼠、治療組小鼠的中性粒細(xì)胞百分比的比較；

圖5為正常組小鼠與皮下腫瘤誘導(dǎo)惡病質(zhì)組小鼠、治療組小鼠的T淋巴細(xì)胞百分比的比較；