[發(fā)明專利]丹酚酸L在制備治療或預防肝纖維化和腎纖維化的藥物中的應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410475966.0
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104434899A
• 公開（公告）日: 2015-03-25
• 發(fā)明（設計）人: 顏璐璐;張莉華;馬曉慧;靳元鵬;曹晶;莫紅梅;李偉;周水平;朱永宏
• 申請（專利權）人: 天士力制藥集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61P1/16
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發(fā)明涉及一種已知藥物的新用途，具體涉及丹酚酸L及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯在制備預防或治療肝纖維化和腎纖維化的藥物中的應用。

背景技術

肝纖維化是慢性肝病重要的病理特性。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝細胞壞死、再生和持續(xù)性纖維增生，最終導致肝硬化。肝纖維化是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)病理過程，其形成與發(fā)展是影響肝病預后、轉歸的關鍵。現(xiàn)已證實肝纖維化是可逆病變，肝硬化則是不可逆的。因此，在慢性肝病的治療過程中，肝纖維化的預防占有重要地位。

腎纖維化(包括腎間質纖維化和腎小球硬化)是各種原因引起的腎臟損害最后階段的主要病理基礎，腎纖維化發(fā)生機制較為復雜，與多種因素有關，其中主要與細胞外基質細胞產(chǎn)生細胞的增值和活化，血管活性物質、細胞因子以及細胞外基質轉換失衡有關，腎間質纖維化幾乎是所有原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病進展到終末期腎衰竭的共同途徑。

丹酚酸L(magnesium?tanshinoate?L)是自中藥唇形科植物丹參(Salvia?miltionrrhia?Bge.)的干燥根及根莖中提取分離出的新的丹酚酸化合物，在中國專利2010101358006中已經(jīng)公開。其結構式如下(Ⅰ)，

該專利中還包括其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯。并證明了丹酚酸L具有抗氧化、清除自由基作用。

本發(fā)明意外的發(fā)現(xiàn)，丹酚酸L具有預防和治療肝纖維化和腎纖維化的用途。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供一種丹酚酸L或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯在制備治療或預防器官纖維化的藥物中的應用。

本發(fā)明的應用，所述器官纖維化是肝纖維化或腎纖維化。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能抑制肝星狀細胞的增值。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能降低血清ALT、AST酶活性。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能抑制肝臟Hyp的含量。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能減輕肝組織纖維化程度。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能抑制Ⅲ型膠原在肝臟中的沉積。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L能抗脂質過氧化。

本發(fā)明的應用，所述應用是丹酚酸L具有抗肝硬化，脂肪肝和肝損傷的作用。

本發(fā)明的應用，所述藥物為以丹酚酸L或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯作為唯一活性成分或作為活性成分之一的藥物組合物。

本發(fā)明所述藥物包括丹酚酸L或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯的形式。其中所述丹酚酸L藥學上可接受的鹽包括常規(guī)的從藥學上可接受的無機或有機堿生成的鹽，通過常規(guī)的成鹽方法制備而得。適合的鹽的實例包括鈉、鉀、鋰、鎂、鋁、鈣、鋅等的鹽，或與N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普魯卡因、黃連素的鹽。所述丹酚酸L的溶劑化物可通過常規(guī)的方法制備，(適合的溶劑化物包括水合物、醇合物，或與丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜形成的溶劑化物)。

本發(fā)明丹酚酸L適宜以藥物組合物的形式給藥。這類組合物可以以常規(guī)方式與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合使用。若有可能在治療上將本發(fā)明的丹酚酸L作為原料藥給藥，優(yōu)選活性成分直接作為藥物制劑。在與其他成分相容和對其服藥者無害的意義上，載體必須是藥學上可接受的。

本發(fā)明的藥物組合物，在使用時可以根據(jù)需要制備成藥物制劑形式，如口服制劑形式，注射劑形式，陰道或肛門栓劑形式等，優(yōu)選注射劑形式。

本發(fā)明的藥物組合物在制備成藥物制劑時，根據(jù)需要可以加入要學上可接受的載體。

本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要可以含有藥物可接受的載體，其中丹酚酸L或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物和可水解的酯作為藥物活性成分，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶，顆粒劑每袋，注射劑的每支等。

本發(fā)明的藥物組合物可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、滴丸劑、貼劑。

本發(fā)明的藥物組合物，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。