[發明專利]一種氮雜吖啶芳香環衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201410475558.5
• 申請日: 2014-09-17
• 公開（公告）號: CN104292227A
• 公開（公告）日: 2015-01-21
• 發明（設計）人: 楊聯河;岑娟;辛凱;王建紅;趙雪艷;趙會君
• 申請（專利權）人: 河南中醫學院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，特別涉及一種氮雜吖啶芳香環衍生物及其制備方法與應用。?

背景技術

腫瘤化療藥物對機體正常細胞具有毒副作用，且治療成本高。減少化療藥物用量可降低治療成本，并可潛在地減少其對正常細胞的毒副作用。吖啶是化學合成藥物常見的母核，其衍生物的結構不同藥理作用也不同。合成并篩選出具有腫瘤化療藥物增效活性的低毒新合成藥物將對于腫瘤化療具有重要的改善作用，也具有重要的經濟價值，為腫瘤化療的減毒增效提供了新的解決途徑。?

發明內容

為克服現有技術中存在的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種氮雜吖啶芳香環衍生物。?

本發明的另一目的在于提供上述氮雜吖啶芳香環衍生物的制備方法。?

本發明的再一目的在于提供上述氮雜吖啶芳香環衍生物的應用。?

本發明的目的通過下述技術方案實現：一種氮雜吖啶芳香環衍生物，其結構式如式Ⅰ所示：?

其中，所述的m為0或1，n為1或2，R為H、CH₃或NO₂中的一種。?

上述的氮雜吖啶芳香環衍生物的制備方法，具體步驟如下：?

1)中間體化合物1的合成：?

將4-芐基哌啶酮3～4mL和15～20mL三氯氧磷(POCl₃)加入到100mL圓底燒瓶中，攪拌8～10min后，再將鄰氨基苯甲酸3～4g加入到上述反應液中，攪拌回流2～3h；停止加熱，冷至室溫后，在冰浴條件下加入氨水調節pH值至8-9，有大量黃色沉淀生成，停止滴加氨水，抽濾，得黃色沉淀；用石油醚:丙酮＝10～12:1的體系過柱分離，并用丙酮重結晶，得到淡黃色晶體中間體化合物1；?

2)中間體化合物2的合成：?

取1～1.2g步驟1)獲得的中間體化合物1和15～20mL干燥的二氯甲烷置于50mL圓底燒瓶中，置于冰浴中，攪拌8～10min后，向反應液中慢慢加入1～1.5mL氯乙基氯甲酸酯，攪拌10～15min后，將反應移至室溫反應1～2h，之后將二氯甲烷蒸干，然后向燒瓶中加入15～20mL甲醇，攪拌回流2～3h；反應結束后將甲醇蒸干，向其中加入20～25mL?1mol/L的KOH水溶液，攪拌8～10min，用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用20～25mL二氯甲烷；收集有機層，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾，減壓蒸餾；用二氯甲烷:甲醇＝50:1和二氯甲烷:甲醇＝30:1的體系過柱分離，得到淺黃色固體中間體化合物2；?

3)中間體化合物3的合成：?

將鄰苯二甲酰亞胺9.0～10.0g和230～250mL無水乙醇加入500mL圓底燒瓶中，攪拌回流至鄰苯二甲酰亞胺完全溶解，趁熱將反應液倒入溶有7～8g氫氧化鉀的無水乙醇溶液中，邊加邊快速攪拌，即有白色固體析出，趁熱抽濾，即得到白色片狀晶體中間體化合物3鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽；?

4)中間體化合物4的合成：?

將5～6g步驟3)獲得的中間體化合物3和35～40mL丙酮加入到100mL圓底燒瓶中，攪拌回流，然后將9～10mL的N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺或N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺，分三批加入到反應?液中，回流攪拌9～10h；反應結束后，將反應液冷至室溫后，抽濾，收集濾液，將丙酮減壓蒸出，再向其中加入5～6mL乙醇，靜置于冰箱中，有大量白色片狀晶體析出，過濾得白色片狀晶體中間體化合物4；?

5)中間體化合物5的合成：?

將0.4～0.6g步驟2)獲得的中間化合物2和1～2g碳酸鉀置于50mL圓底燒瓶中，加入15～20mL乙腈，控溫45～50℃，攪拌10～20min后，向其中加入1～2g步驟4)獲得的中間化合物4，控溫45～50℃，反應9～10h；反應結束后將乙腈減壓蒸出，之后把25～30mL質量分數10％的碳酸鈉水溶液加入到圓底燒瓶中，再用二氯甲烷萃取三次，每次萃取用30mL二氯甲烷；收集有機層，用無水硫酸鈉進行干燥，過濾，減壓蒸餾；用石油醚:丙酮＝10:1的體系過柱分離；即能得到黃色固體中間體化合物5；?

6)中間體化合物6的合成：?