[發明專利]一種制備DPP-IV抑制劑的方法

在審

• 申請號: 201410472733.5
• 申請日: 2014-09-16
• 公開（公告）號: CN104311535A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發明（設計）人: 唐冬軍;李天亮;寇景平
• 申請（專利權）人: 廣東東陽光藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

1.一種改進的苯甲酸阿格列汀中間體(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氫-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法，該中間體其結構如式(VI)所示：

其包括：

步驟1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶劑中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐，在堿金屬碳酸鹽存在下發生親核取代反應，反應完畢后,和

步驟2)直接往步驟1)的反應液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和堿金屬碳酸鹽繼續反應。

2.如權利要求1所述的方法，步驟1)所述的親核取代反應在大約50攝氏度至大約85攝氏度進行；步驟2)加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和堿金屬碳酸鹽后將反應液加熱至大約85攝氏度至大約100攝氏度。

3.如權利要求2所述的方法，步驟1)所述的親核取代反應在大約85攝氏度進行；步驟2)在大約95攝氏度反應。

4.如權利要求1所述的方法，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸中的一種或幾種。

5.如權利要求1所述的方法，所述親核取代反應中6-氯-3-甲基尿嘧啶與堿金屬碳酸鹽的摩爾比為大約2.0。

6.如權利要求1所述的方法，步驟2)加入堿金屬碳酸鹽的量與6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩爾比為約1.1至約2.0。

7.如權利要求1所述的方法，步驟2)反應完畢后向反應容器中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶約20倍重量的水，降溫到約50至約70攝氏度，攪拌1小時至3小時后，降至室溫后離心，濾餅甩干后用水洗滌，干燥，得到式(VI)所示化合物。

8.一種制備式(V)所示化合物的方法，

其包括：

步驟1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶劑中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐，在堿金屬碳酸鹽存在下發生親核取代反應，反應完畢后，

步驟2)直接往步驟1)的反應液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和堿金屬碳酸鹽繼續反應，

步驟3)向步驟2)反應完畢后的反應液中加入水，降溫至室溫，加入二氯甲烷萃取，有機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續控溫反應30分鐘以上。

9.如權利要求8所述的制備方法，其包括：

步驟1)在N,N-二甲基甲酰胺中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐，在碳酸鉀粉末存在下，在50攝氏度至85攝氏度下發生親核取代反應，反應完畢后，

步驟2)直接往步驟1)的反應液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碳酸鉀粉末，在大約85攝氏度至大約100攝氏度進行反應，

步驟3)向步驟2)反應完畢后的反應液中加入水，降溫至室溫，加入二氯甲烷進行萃取，分液，有機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續控溫反應30分鐘以上，控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續在10到15攝氏度反應30分鐘以上。

10.如權利要求8所述的制備方法，其包括：將6-氯-3-甲基尿嘧啶(3kg)，碳酸鉀粉末(5.4kg)，2-氰基溴芐(5kg)，N，N-二甲基乙酰胺(30kg)中，約70攝氏度下反應2小時后，向反應釜中加入碳酸鉀粉末(3kg)，(R)-3-Boc-氨基哌啶(4.0kg)在90攝氏度下攪拌3小時，TLC監測反應原料點消失后向反應釜內加入水(15kg)，降溫至室溫，加入二氯甲烷(15kg)萃取，有機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸(22.0kg)，滴加完畢后繼續控溫反應1小時，TLC監測反應原料點消失后關閉攪拌，靜置30分鐘，分出有機相，水相降溫至0攝氏度，用氫氧化鈉溶液調至pH值至10左右，25攝氏度控溫攪拌2小時，隨后降溫至0攝氏度，保溫3小時，離心，固體用水(3kg)洗滌一次，真空干燥，得到2-{[(6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。