[發(fā)明專利]一種羥基喜樹堿@類水滑石納米雜化物的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410472080.0
• 申請(qǐng)日: 2014-09-16
• 公開（公告）號(hào): CN104174028A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 龐秀江;陳利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 青島科技大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/48
• 分類號(hào): A61K47/48;A61K31/4745;A61P35/00
• 代理公司: 青島高曉專利事務(wù)所 37104
• 代理人: 隋臻瑋

技術(shù)領(lǐng)域:

本發(fā)明屬于納米材料制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種納米材料的制備工藝，特別是一種pH值響應(yīng)的羥基喜樹堿@類水滑石納米雜化物的制備方法。

背景技術(shù)：

羥基喜樹堿(HCPT)是一種非離子型水難溶性抗癌藥物，抗癌活性強(qiáng)，但毒副作用也大，研制靶向釋放劑型對(duì)其臨床應(yīng)用具有重要意義。另外，HCPT分子具生物活性的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在堿性條件下易轉(zhuǎn)化成無活性的羧酸鹽結(jié)構(gòu)，這是一個(gè)在劑型研究中應(yīng)解決的問題。

類水滑石(HTlc)又稱層狀雙氫氧化物(LDHs)，是一類無機(jī)層狀材料，層板帶結(jié)構(gòu)正電荷，層間存在可交換的陰離子。類水滑石層間可作為分子容器，藥物分子插入其間形成納米雜化物(簡稱藥物-HTlc納米雜化物)，由于空間位阻作用和藥物分子與層板間的相互作用而具有良好的藥物緩釋效果，因而被認(rèn)為是極具應(yīng)用前景的藥物緩釋新劑型，作為一類新型載體，近十年來在藥物劑型領(lǐng)域中的應(yīng)用備受關(guān)注。

藥物-HTlc納米雜化物制備的常用方法有共沉淀法、離子交換法和結(jié)構(gòu)重建法等，但這些傳統(tǒng)方法適合于陰離子型水溶性藥物，而對(duì)非離子型水難溶性(疏水性)藥物難以實(shí)現(xiàn)插層負(fù)載。為此，提出了二次插層法和藥物修飾-離子交換法等，可實(shí)現(xiàn)疏水性藥物的有效插層負(fù)載，但載藥量低。另外，共沉淀法制備的類水滑石為片狀，與藥物作用后易于聚集成無規(guī)則的形狀的大顆粒，導(dǎo)致其分散性較差，應(yīng)用受到限制。

隨著類水滑石納米片制備方法研究的深入，利用超薄納米片作為結(jié)構(gòu)單元，像搭積木一樣構(gòu)筑所需形貌的納米材料越來越成為可能。相比于傳統(tǒng)的藥物插層類水滑石的方法，剝離-共組裝法具有制備方法簡單，實(shí)驗(yàn)條件溫和、載藥量高等特點(diǎn)，這無疑將成為制備藥物-類水滑石雜化物更為重要的方法。因此先將類水滑石剝離成超薄納米片，再與藥物分子共組裝形成納米雜化物，因避免了插層阻力和可充分利用類水滑石的內(nèi)空間，可實(shí)現(xiàn)疏水性藥物的高載藥量，但在剝離類水滑石時(shí)使用毒性較大的甲酰胺做介質(zhì)，實(shí)際應(yīng)用受到限制(Wu?X.W.,Wang?S.,Du?N.,et?al,Facile?synthesis?of?deoxycholate?intercalated?layered?double?hydroxide?nanohybrids?via?a?coassembly?process,J.Solid?State?Chem.,2013,203:181-186.)。

為了解決此問題，本課題組成功研制了利用T形微反應(yīng)器，在水介質(zhì)中無任何有機(jī)物添加條件下，通過一步共沉淀法制備超薄類水滑石納米片的技術(shù)(侯萬國，龐秀江，孫美玉，一種均分散類水滑石納米單片的制備方法，中國發(fā)明專利，專利號(hào)：ZL201210556149.9)。所制備的納米片由1～2層類水鎂石層片組成，表面潔凈(無有機(jī)物負(fù)載)，可用作構(gòu)筑類水滑石基功能材料的組裝基元，與藥物通過共組裝可制備無污染的藥物-HTlc雜化物。

雖然現(xiàn)階段所報(bào)道的藥物插入類水滑石層間后形成的藥物-類水滑石雜化物在藥物輸送過程中具有一定的緩釋性能，但藥物在到達(dá)病變部位之前已釋放一部分，導(dǎo)致抗癌藥物的毒副作用無可避免并且減弱了藥物對(duì)病變部位的作用。所以，需要開發(fā)藥物在血液中循環(huán)時(shí)基本不釋放，在到達(dá)腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)快速釋放的載藥系統(tǒng)。由于癌細(xì)胞內(nèi)為酸性環(huán)境，而類水滑石能夠在酸性環(huán)境中分解，所以，制備pH值響應(yīng)的羥基喜樹堿-類水滑石納米雜化物有利于降低羥基喜樹堿的毒副作用、提高藥物的利用率。而在現(xiàn)有的類水滑石作為藥物載體的研究中，類似“刺激-響應(yīng)”式的藥物-HTlc納米雜化物尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)，尋求設(shè)計(jì)提供一種在人體的癌細(xì)胞酸性環(huán)境下能夠產(chǎn)生pH值響應(yīng)的羥基喜樹堿@類水滑石納米雜化物的制備方法。本發(fā)明方法先利用微通道反應(yīng)器通過共沉淀法制備超薄類水滑石納米片，然后與包裹有藥物的表面活性劑進(jìn)行組裝，得到將藥物包裹在內(nèi)部的雜化物，為制備“刺激-響應(yīng)”型類水滑石載藥系統(tǒng)提供一種有效的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明方法具體工藝步驟為：