[發明專利]一種藥物組合物及其用途

有效

• 申請號: 201410469811.6
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN105456258B
• 公開（公告）日: 2018-04-20
• 發明（設計）人: 劉明霞;李曉峰;張元超
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P7/10
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技術領域

本發明屬于醫藥領域,涉及一種藥物組合物及其用途，具體的說，涉及一種以布美他尼和奧拉西坦為活性成分的藥物組合物，及其在制備治療腦水腫藥物中的用途。

背景技術

腦水腫是指腦內水分增加、導致腦容積增大的病理現象，是腦組織對各種致病因素的反應。可致顱內高壓，損傷腦組織，臨床上常見于神經系統疾病，如顱腦外傷，顱內感染(腦炎，腦膜炎等)，腦血管疾病，顱內占位性疾病(如腫瘤)，癲癇發作以及全身性疾病如中毒性痢疾、重型肺炎。腦水腫的發病機理非常復雜，相關因素很多，血腦屏障、微循環障礙、腦缺血與缺氧，腦內自由基增加，血栓素A2及前列環素的變化，神經遞質與神經肽類的變化。神經細胞鈣超載等均可影響腦水腫的發生與發展。腦水腫使腦積水，腦積水又可加重腦水腫，發展至一定程度，即可使腦組織發生功能與結構上的損害。如果不能及時診斷和處理，腦水腫加重，或由局限性發展為彌漫性，將對腦產生嚴重危害，形成不可逆性的繼發性病理改變，發生腦死亡。這種結局，是腦組織普遍性受損害及腦疝繼發腦干嚴重損害所致。

腦水腫與顱內高壓的治療：

1)脫水治療，根據病情，選用脫水藥物，目前常用20％甘露醇、速尿。可輔以濃縮血清白蛋白，脫水降壓效果好。

2)梗阻性腦積水導致腦積水性腦水腫，行側腦室持續引流，減少腦脊液量，達到減壓和清除腦水腫的目的。

3)對腦細胞損害應用激素等藥物，大劑量應用激素尚缺乏統一意見。自由基清除劑有一定治療作用。

4)促進腦血流灌注，改善微循環，降低血腦屏障通透性，可應用鈣離子通道拮抗劑如尼莫地平。

在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病，以及腦外科手術后，患者由于實質性水腫或占位性病變而出現不同程度的顱內壓升高。腦水腫的程度和持續時間，對疾病的轉歸和預后具有重大的影響，應當作及時有效的治療處理。傳統上用于治療腦水腫的藥物通常為甘露醇等滲透性利尿藥。但是這類藥物不但用量大，需要快速靜脈點滴，而且由于增加循環血量而使心臟負荷增大，對心功能不良的病人極為不利。另外，臨床使用的甘露醇為過飽和溶液，常溫下即可析出結晶，進入人體后會在腎臟內形成微晶，堵塞腎小管造成腎功能損害。因此，使用甘露醇時必須要溶解結晶，從而增大了醫護人員的勞動強度。由于上述缺陷使得了甘露醇的臨床應用受到了極大的限制，需要尋求替代甘露醇的顱內壓藥物。

布美他尼(拉丁名Bumetanide，別名丁氧苯酸)為髓袢利尿藥，具有高效、速效、短效和低毒的特點。臨床上用于各種頑固性水腫及急性肺水腫。對急慢性腎功能衰竭者尤為適宜。但不良反應比較大，易引起低鹽綜合征、低氯血癥、低鉀血癥、高尿酸血癥和高血糖等。

奧拉西坦(oxiracetam)由意大利史克比切姆公司(ISF)于1974年合成，化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是由(R)-奧拉西坦與(S)-奧拉西坦組成的外消旋體，該藥是吡拉西坦的β-羥基衍生物，是一種羥基氨基丁酸(GABOB)的環狀衍生物。奧拉西坦為一種促智藥物，可改善老年性癡呆和記憶障礙癥患者的記憶和學習功能。研究結果顯示，奧拉西坦可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺合成，提高大腦中ATP/ADP的比值，使大腦中蛋白質和核酸的合成增加，臨床上用于腦損傷及引起的神經功能缺失、記憶與智能障礙的治療。

CN1111405C中已經公開單獨以吡拉西坦為有效成分使用時，吡拉西坦的用量為15wt％-40wt％時，能夠有效治療腦外傷、腦腫瘤、腦血管疾病等引起的急性顱內壓升高，而且能夠顯著改善腦缺血，缺氧，神經系統的癥狀和體征。然而當吡拉西坦的用量較高時會導致注射部位局部刺激和疼痛。

目前腦水腫治療藥物中，尚無布美他尼和奧拉西坦聯合或制備成藥物組合物用于腦水腫治療的報道。

發明內容

現有技術中存在治療效果不確切、藥物不良反應大的技術問題，為了解決上述技術問題，本發明的目的在于提供一種預防和治療腦水腫的藥物組合物，在腦外傷、腦出血、腦梗塞、腦膜炎、腦腫瘤等傷病以及腦外科手術后使用，對于腦水腫具有良好的治療效果，而且與現有技術相比，具有用量少、見效快和效果明顯的優點。

為了實現上述目的，本發明采用了以下技術方案：

一種藥物組合物，其含有如下藥物活性成分：

1)布美他尼；和

2)奧拉西坦。

本發明通過一系列科學的處方設計，發現以布美他尼和奧拉西坦為藥物活性成分的藥物組合物對腦水腫的治療效果，顯著優于布美他尼單藥組和奧拉西坦單藥組，也顯著優于兩單藥組的疊加效果，兩種藥物聯合在腦水腫治療方面存在顯著的協同作用。