[發(fā)明專利]一種獸用沃尼妙林的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410465655.6
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN104311464A
• 公開（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設計）人: 聶豐秋;賈善考;張亞峰
• 申請（專利權）人: 河北威遠動物藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C323/52
• 分類號: C07C323/52;C07C319/20
• 代理公司: 石家莊新世紀專利商標事務所有限公司 13100
• 代理人: 李志民

技術領域

本發(fā)明屬于制藥技術領域，涉及一種雙萜類獸用抗生素的制備方法，特別是涉及一種獸用沃尼妙林的制備方法。

背景技術

沃尼妙林(Valnemulin)屬動物專用的第二代截短側耳素類，1984年首先由Sandoz公司利用截短側耳素為原料合成而來，其抗菌譜較廣，對多種細菌、鏈球菌以及支原體，如關節(jié)炎霉形體、金黃色葡萄球菌、放線桿菌等均有良好的抗菌活性，且效果優(yōu)于泰妙菌素。1999年，歐共體批準該藥用于預防和治療由豬痢疾短螺旋體(Brachyspira?hyodysenteriae)感染引起的豬痢疾和由肺炎支原體感染引起的豬地方性肺炎。它是第一個全歐洲批準的獸用藥物預混劑，被列為獸用處方藥。目前該藥已在全球被廣泛使用，并被養(yǎng)豬專家推薦為控制豬支原體感染的首選藥物，2004年1月被歐共體批準為預防由結腸菌毛樣短螺旋體(Brachyspira?pilosicoli)感染引起的豬結腸螺旋體病。此外，最近的相關研究表明，沃尼妙林能有效治療免疫低下病患所發(fā)生的具有抗生素抗性的支原體感染。

關于鹽酸沃尼妙林的制備方法已經(jīng)有很多專利和非專利文獻報道。中國專利CN101318921A開了一種沃尼妙林的制備方法，該專利中制備氯化截短側耳素中產(chǎn)使用了甲醇和四氫呋喃，產(chǎn)生了混合溶液；沃尼妙林的制備是在鈀碳催化下氫解使保護沃尼妙林脫去保護基團得沃尼妙林。該方法的缺點是甲醇和四氫呋喃的沸點相差較少，分離難度大；在脫烯丙基保護基時使用了鈀碳催化劑，鈀碳價格高且不易回收，從而提高了最終產(chǎn)品的成本。中國專利CN101597248公開了沃尼妙林及其鹽酸鹽的制備方法，該專利采用了將沃尼妙林鹽酸鹽的水溶液進行凍干的方法制得鹽酸沃尼妙林成品。但是凍干方法設備價格昂貴，成本高、操作麻煩，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。《精細化工》Vol.29，No.8中，趙地順等人報道了“一鍋法”合成14?-?O-［(?2-?氨基-?1，1-?二甲基乙基)硫甲羰基］目特林（即硫醚），但是作者采用了乙醚作溶劑，乙醚沸點低易燃易揮發(fā)，在操作上危險性增加。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種獸用沃尼妙林的制備方法，以降低沃尼妙林的生產(chǎn)成本，簡化制備過程，提高產(chǎn)品收率和生產(chǎn)安全性，減少污染，減輕操作人員的勞動強度。

本發(fā)明的技術方案是：獸用沃尼妙林的制備方法，包括如下步驟：

⑴一鍋法制備硫醚：原料截短側耳素與對甲苯磺酰氯在溶劑A中和堿性條件下反應，反應溫度30℃～60℃，反應時間1～2h,制得截短側耳素-22-對甲苯磺酸酯，截短側耳素-22-對甲苯磺酸酯不經(jīng)分離，直接加入二甲基半胱氨鹽酸鹽，在相轉移催化劑存在和堿性條件下反應,?反應溫度35℃～60℃，反應時間1～3h,制得硫醚（?[(2-氨基-1,1-二甲基乙基)硫基]乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氫-5-羥基-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-環(huán)戊二烯并環(huán)辛烯-8-基酯，簡稱硫醚）；

⑵制備D-纈氨酸鄧鹽：原料D-纈氨酸、乙酰乙酸酯和堿在溶劑B中反應，反應溫度45℃～85℃，反應時間1～3h，得到D-纈氨酸鄧鹽；然后蒸干溶劑，加入分散劑，進行攪拌、過濾和烘干過程，得到D-纈氨酸鄧鹽（（R）-2-（1-烷氧羰基-2-烯丙基）氨基-3-甲基丁酸堿金屬鹽，簡稱D-纈氨酸鄧鹽）；或選擇不蒸出溶劑直接合成制備沃尼妙林；

⑶制備沃尼妙林：?D-纈氨酸鄧鹽與氯甲酸酯在溶劑C中和三級堿催化作用下反應，反應溫度-10℃～-5℃，反應時間1h，合成混酸酐；加入步驟⑴的硫醚進行反應，?-5℃～0℃反應1h，升溫至25℃反應2h，制得保護沃尼妙林；然后在酸性條件下水解得到粗鹽酸沃尼妙林水溶液；?

⑷沃尼妙林成鹽與出料過程：步驟(3)的粗鹽酸沃尼妙林水溶液經(jīng)過提純后得到精制的沃尼妙林甲基叔丁基醚溶液；加入濃鹽酸成鹽，通過蒸餾脫除溶劑，得到鹽酸沃尼妙林成品。