[發明專利]具有微通道的器官模仿裝置及其使用和制造方法

有效

• 申請號: 201410465085.0
• 申請日: 2009-07-16
• 公開（公告）號: CN104328050B
• 公開（公告）日: 2017-12-15
• 發明（設計）人: 唐納德·E·英格貝爾;胡東恩
• 申請（專利權）人: 兒童醫療中心有限公司
• 主分類號: C12M3/06
• 分類號: C12M3/06
• 代理公司: 北京信慧永光知識產權代理有限責任公司11290
• 代理人: 梁興龍,曹正建

相關申請的交叉參考

本申請要求2008年7月16日提交的美國臨時申請號No.61/081,080的優先權，在此引入它的全部內容作為參考。

本申請是中國專利申請第200980132001.9號的分案申請，第200980132001.9號的專利申請其申請日是2009年7月16日，發明名稱是“具有微通道的器官模仿裝置及其使用和制造方法”。

政府支持

本發明受到美國國家衛生研究院資助號No.NIH R01 ES016665-01A1的政府支持。美國政府對其具有一定的權利。

技術領域

本發明總體上涉及一種具有微通道的器官模仿裝置及其使用和制造方法。

背景技術

機械力-推力、拉力、張力、壓力-是細胞發育和行為的重要調節因素。張拉整體結構提供了決定這些物理力在細胞或組織內如何分布以及它們在哪里如何施加各自影響的結構。

在人體內，大部分細胞不斷受到機械力，如張力或壓力。對培養基中的細胞施加機械應變模擬體內環境，從而在細胞內造成巨大的形態變化和生物力學反應。既存在當細胞被機械地加到培養基中時發生的長期變化，也存在短期變化，例如在DNA或RNA合成或降解、蛋白表達和分泌、細胞分裂和排列的速率和量方面的變化、能量代謝方面的變化、大分子合成或降解的速率方面的變化以及在生物化學和生物能學方面的其他變化。

每個細胞具有內部支架或細胞骨架，即由分子“柱和線”形成的格子?！熬€”是一種被稱作微纖絲的細線的縱橫交錯的網絡，它從細胞膜延伸到細胞核，施加向內拉力。對抗拉力的是微管、細胞骨架的較厚承壓“支柱”、將細胞錨定到細胞外基質的細胞外膜上的特事實上受體分子以及將細胞群保持在一起的纖維物質。這種力平衡是張拉整體結構的特點。

組織從細胞群構建而成，組織象位于細胞外基質的“蛋盒”上的蛋。用于將細胞錨定到基質的受體分子(稱為整合素)使細胞連接到更廣闊的世界。首先通過這些錨固點上的整合素感受到組織上的機械力，然后由細胞骨架運輸到每個細胞內部的深區域。在細胞內部，機械力可能會使蛋白分子的形狀振動或改變，從而引發生化反應，或者拖曳細胞核中的染色體，從而活化基因。

細胞也可被認為具有“緊張度”，就象肌肉一樣，這是因為對細胞骨架的纖絲不斷施加拉力。就象被拉伸的琴弦在沿其長度上的不同點施加力時會產生不同的聲音，細胞取決于它如何被扭曲而產生不同的化學信號。

生長因子取決于細胞如何被拉伸而具有不同的效果。被拉伸和扁平化的細胞，如在傷口表面上的細胞，傾向于生長和繁殖，而由過度擁擠條件緊縮的圓化細胞開啟“自殺”程序并死亡。相比而言，既未拉伸也未回縮的細胞繼續發揮它們預定的功能。

細胞張拉整體結構的另一原則在于物理位置方面。當調控分子在細胞內松散浮動時，它們的活性很少受到作用在整個細胞上的機械力的影響。但是當它們附著到細胞骨架上時，它們成為更大網絡的一部分，而且處于影響細胞作出決定的位置。許多調控和信號分子錨定在細胞表面膜處的細胞骨架上，在稱作粘附點的部位中，在那里整合素集群。這些最初位置是關鍵的信號處理中心，就象計算機網絡中的節點，在那里鄰近分子可以接收來自外部世界的機械信息并交換信號。

因此，在生理環境中評估藥物、藥物輸送載體、納米診斷或治療或環境應激物(如粒子、氣體和毒素)的全面效果，不僅需要研究細胞-細胞以及細胞-化學相互作用，而且需要研究這些相互作用在健康組織和患病組織中如何受到生理機械力的影響。

用于改變培養基中細胞的機械環境或反應的方法包括通過刮開單層使細胞受傷，施加磁場或電場，或者通過用螺旋裝置施加靜態或循環張力或壓力、施加液壓或將重物直接施加到培養的細胞上。通過使細胞接觸流體流誘發了剪應力。然而，這些程序中很少有程序允許量化施加的應變或提供的調控，從而在維持生理相關的組織-組織相互作用的培養基微環境內實現寬廣再現范圍的周期變形。

活器官是由兩個以上緊鄰的組織構成的三維血管化結構，它們一起發揮功能并在動態機械力(如流體剪切和機械應變)存在下穿過組織-組織界面輸送材料、細胞和信息。制造含有用于再現這些生理組織-組織界面并允許流體流動和動態機械變形的活細胞的微裝置，對于研究復雜的器官功能(如免疫細胞搬運、營養吸收、感染、氧氣和二氧化碳交換等)和對于藥物篩選、毒理、診斷和治療具有重要價值。