[發明專利]一種靶向可控釋放砷劑藥物的制備方法

在審

• 申請號: 201410464121.1
• 申請日: 2014-09-14
• 公開（公告）號: CN104173378A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 李霞;李建生;于韶梅;王韜;李無為;王麗華
• 申請（專利權）人: 天津市職業大學
• 主分類號: A61K33/36
• 分類號: A61K33/36;A61K47/04;A61K9/51;A61P35/00
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及一種靶向可控釋放砷劑藥物的制備方法，特別是一種用多孔納米二氧化硅為殼體，包覆吸附砷劑的磁性四氧化三鐵核，可實現砷劑靶向長效緩釋藥物的制備方法，屬于精細化工和納米技術領域。

背景技術

三氧化二砷是中藥砒霜的主要成分，在中藥中應用已久，具有安全相對低毒的特點，有望成為新的高效低毒的抗癌藥物，砷主要通過抑制腫瘤細胞的增殖和誘導細胞凋亡發揮抗癌作用，并且具有逆轉腫瘤細胞對化療藥物耐藥的作用。砷對癌的作用具有兩面性，即在正常情況下砷對癌具有抑制作用，而長期攝入超過機體耐受量的砷化物后又具有致癌性。世界衛生組織規定砷的最大容許食入量為每天每公斤體重?0.5毫克。由于對砷的恐懼和不斷限制對砷的使用，人群實際砷攝入量比世界衛生組織提出的標準要低得多，人群砷的缺乏或不足,對健康也是不利的。對于嚴重疾病治療往往需要較大劑量，砷劑藥物使用劑量控制是發揮療效和降低毒性的關鍵。采用磁性納米二氧化硅包覆砷劑藥物是一種實現砷劑靶向可控釋放最簡便易行的方式。

中國專利CN103919803（2014-07-16）公開一種裝載砷劑的抗癌納米藥物及其制備方法，裝載砷劑的抗癌納米藥物包括亞砷酸鹽復合物和載體，所述亞砷酸鹽復合物裝載在載體上，亞砷酸鹽復合物由As離子與大Mn，Fe，Ni，Zn，Pt，Co，Pb等中的一種過渡金屬離子形成；所述載體為具孔結構二氧化硅納米材料。該發明提供了具孔結構的二氧化硅負載鎳和砷、錳和砷的實施例，但其制備方法復雜，并需要特異的靶向試劑，砷劑藥物釋放速度不易控制在人體耐受量。

中國專利CN101695501（2010-04-21）公開一種納米尺寸亞砷酸的殼聚糖包載體及其制造方法，用“一步法”實現亞砷酸預分散中間體制備、活性納米殼聚糖三維網絡膠體制備、活性納米殼聚糖三維網絡膠體對納米亞砷酸包載等三個高難度反應的一體化工藝，制造的殼聚糖包載體中納米亞砷酸粒子主區粒徑分布為20-50nm，顯示亞砷酸特征；優點是生物利用度高、增強緩釋性、減少用藥量、毒副作用低、增強抗癌療效。該發明以殼聚糖為載體，生物相容性好，但殼聚糖的穩定性差，該發明砷劑藥物也不具備靶向可控釋放功能。

中國專利CN1857728（2006-11-08）公開一種磁性聚乳酸一羥基乙酸氧化酚砷納米微球及其用途，首先通過超聲乳化一溶劑揮發法制備磁性聚乳酸一羥基乙酸氧化酚砷納米微球，微球以四氧化三鐵、氧化酚砷為內核，以聚乳酸一羥基乙酸共聚物包裹層為殼層，在肝癌病變區外加磁場，使得磁性納米藥物大部分集中在肝癌區，達到體內靶向給藥效果，可較大的提高肝臟靶點的藥物濃度，提高氧化酚砷抗肝癌療效，從而減少藥物全身毒副反應。該發明砷劑藥物制備方法復雜，并需要特異的氧化酚砷試劑。

發明內容

靶向可控釋放砷劑藥物的載藥量和釋放速度由多孔納米二氧化硅殼體和吸附砷劑藥物的磁性四氧化三鐵核的性能共同決定。目前制備磁性納米SiO₂的方法包括：（1）在水溶液中加入表面活性劑和Fe₃O₄磁粉作模版劑，在其上包覆納米SiO₂前驅體，水解形成核殼結構多孔納米二氧化硅；（2）多孔納米二氧化硅上包覆磁性Fe₃O₄溶膠，（3）制備納米SiO₂和納米Fe₃O₄混合溶膠，凝膠后得到磁性藥物載體。如果砷劑藥物載體具有磁性，砷劑藥物就能在磁場的引導下到達目標組織，實現靶向給藥，避免藥物傷害其他器官和提高治療效率。

本發明針對現有磁性納米二氧化硅作為砷劑藥物載體時釋放速度不易穩定控制的問題，采用將砷劑藥物和多孔磁性Fe₃O₄共沉淀，將砷劑藥物吸附在磁性Fe₃O₄表面和內部，延緩其釋放速度；再用多孔納米二氧化硅對砷劑藥物進行包覆，從而實現砷劑藥物長效緩釋和可控釋放，還可用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶膠對砷劑藥物表面處理提高其生物相容性。本發明采取的技術方案包括負載砷劑藥物磁性Fe₃O₄核的制備、納米二氧化硅包覆磁性砷劑藥物的和砷劑藥物的表面處理三個步驟，具體實施步驟為。