[發明專利]一種治療胰島素抵抗及相關疾病的中藥組合物及其制備方法和中藥制劑

有效

• 申請號: 201410462098.2
• 申請日: 2014-09-11
• 公開（公告）號: CN104208210A
• 公開（公告）日: 2014-12-17
• 發明（設計）人: 鄭廣娟;馮兵;朱亞珍;朱瑩;何青蓮;賀嵩敏;李秀麗;陳婷;孫林芳;劉映
• 申請（專利權）人: 廣東省中醫院
• 主分類號: A61K36/734
• 分類號: A61K36/734;A61P5/50
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 溫旭

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別涉及一種治療胰島素抵抗及其相關疾病的中藥組合物及其制備方法，和含有上述中藥組合物的中藥制劑。

背景技術

胰島素抵抗(insulin?resistance；IR)是指各種原因使胰島素作用的靶組織(主要為肝、脂肪、骨骼肌、血管內皮細胞等)對胰島素促進其攝取和利用的效率和作用降低，在早期，胰島β細胞為使血糖仍維持正常而代償分泌過多的胰島素(即高胰島素血癥)。

胰島素抵抗普遍存在于多種生理和病理狀態中，在青年期、老年期、妊娠期，均可有不同程度的胰島素敏感指數降低即IR。正常人群中僅有15％-20％存在IR，但體重增加、血糖增高、血壓增高、血脂紊亂、高尿酸血癥時，IR的發生率和程度均顯著增加。

胰島素抵抗是2型糖尿病的基本特征，是代謝綜合征的中心環節，也是肥胖、血脂紊亂、血管內皮功能紊亂、心血管疾病和血液高黏狀態的病理基礎。

正常水平的胰島素在體內有促進糖原、脂肪和蛋白質合成，促進葡萄糖利用和能量生成、抑制脂肪分解、加強細胞增殖和分化、維持內皮細胞功能、抑制脂肪酶從而抗脂解等多方面的作用。

發生胰島素抵抗，胰島素的生物學作用減弱，使得人體組織對一定量的胰島素的生物學反應低于預計正常水平，最終導致肌肉及脂肪的糖利用減少，肝臟糖異生增加，脂肪細胞釋放游離脂肪酸增加，從而出現血糖、血脂異常；高濃度的胰島素長時間作用于血管內皮細胞，可導致舒張血管的物質減少，收縮血管的物質如內皮素(ET)等合成分泌增加，從而出現血壓異常(陳臨溪，秦旭平，黃秋林等，血管內皮細胞藥理與臨床，人民軍醫出版社，2012，P164-166.)；高水平的胰島素使血漿組織型纖溶酶原激活物的抑制劑合成和釋放增加，抑制纖維蛋白降解，從而促進血栓形成(楊生，徐曉光，岳桂英等，藻酸雙酯鈉對2型糖尿病患者血脂血流變及胰島素抵抗的影響，中國實用內科雜志，2004,24(3)：183.)；長期的血液高胰島素水平可導致血液粘滯度升高(龍建軍，趙愛婷，駱秉銓等，高血壓病胰島素抵抗與微循環障礙關系的綜合研究，中國血液流變學雜志，2001，11(2)：111-114.)。

出現胰島素抵抗與相關基因的表達異常密切相關。胰島素與其受體結合后，信號向細胞內傳導并逐級放大，使胰島素發揮代謝調節作用。胰島素受體底物-1(IRS-1)和胰島素受體底物-2(IRS-2)在胰島素信號轉導過程中起著重要作用，當IRS-1和IRS-2發生基因突變或表達異常時，可導致胰島素信號在細胞內轉導受阻而引起胰島素抵抗；葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)存在于肌肉和脂肪細胞中，在胰島素作用下IRS-1磷酸化，使GLUT4轉位到細胞漿膜，加速葡萄糖的易化轉運過程，使肌肉對葡萄糖攝取增加。GLUT4表達異?；蜣D位受阻，可導致受體后胰島素抵抗；葡萄糖轉運蛋白2(GLUT2)的數量減少或活性降低，可降低肝葡萄糖攝取，增加肝糖原的輸出(胰島素抵抗)(王吉耀，內科學，人民衛生出版社，2008，P974-975)。過氧化物酶增殖體活化受體γ(PPAR-γ)主要表達于脂肪組織，調節脂肪細胞的分化和增殖。PPAR-γ的活化能抑制脂肪組織分泌腫瘤壞死因子α(TNF-α)，阻斷TNF-α在信號轉導途徑中對胰島素受體及胰島素受體底物磷酸化的抑制作用，有利于改善胰島素抵抗。β3腎上腺素能受體(β3AR)主要調節機體的脂肪分解和產熱過程，低表達的β3AR可導致脂肪組織產熱減少，造成脂肪蓄積。脂質在細胞內滯留，引起內臟脂肪增加，造成內臟性肥胖，引起胰島素抵抗(安雅莉，李光偉等，β3腎上腺素能受體基因多態性與胰島素抵抗、肥胖，中日友好醫院學報，2004，18(6)：366-368.)。

目前臨床上治療胰島素抵抗主要應用胰島素增敏劑。二甲雙胍通過肝細胞膜G蛋白恢復胰島素對腺苷酸環化酶的抑制，減少肝糖原異生及輸出，促進無氧糖酵解，增加肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取和利用，抑制或延緩葡萄糖在胃腸道的吸收等改善糖代謝。但服用二甲雙胍可能會出現諸多副作用如胃腸道反應、過敏反應等，嚴重者可能誘發乳酸性酸中毒；對血清胰島素水平顯著升高者、有酮癥酸中毒傾向者、嚴重缺氧、心衰、嚴重肝病、腎病者不適合用二甲雙胍。噻唑烷二酮類藥物可增加胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗，是一種胰島素增敏劑。噻唑烷二酮類藥物不適用于胰島素絕對缺乏、酮癥酸中毒、嚴重和急性心衰患者；常見副作用有頭痛、頭暈、乏力、惡心、腹瀉、輕中度貧血、水腫、體重增加、高膽固醇血癥等，部分患者可能會出現肝損傷。