[發明專利]制備曲格列汀的新工藝

在審

• 申請號: 201410462005.6
• 申請日: 2014-09-11
• 公開（公告）號: CN105418580A
• 公開（公告）日: 2016-03-23
• 發明（設計）人: 陳武;劉相奎;季宗德;朱雪焱;袁哲東
• 申請（專利權）人: 上海醫藥工業研究院;中國醫藥工業研究總院
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;王先恒

技術領域

本發明屬于化學藥物合成領域，具體涉及一種降糖藥物曲格列汀的制備新工藝以及在該新制備工藝中得到的新中間體。

背景技術

糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是一種多病因的代謝性疾病，是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高而引起機體代謝紊亂。它可以分為胰島素依賴型糖尿病(insulindependentdiabetesmellitus，IDDM，也稱為Ⅰ型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(non‐insulindependentdiabetesmellitus,NIDDM，也稱為Ⅱ型糖尿病)，其中Ⅱ型糖尿病最為常見，占糖尿病病人的90％以上。

二肽基肽酶IV(DPP‐IV)是一種絲氨酸蛋白酶，它在體內很多組織中都有表達，如腸、肝、肺、腎等，以及循環中的T淋巴細胞中。它負責體內某些內源性肽(GLP‐1(7‐36),胰高血糖素)的代謝性裂解，并已經證明有體外對抗多種其它肽(GHRH,NPY,GLP‐2,VIP)的蛋白分解活性。

GLP‐1(7‐36)是一種由30個氨基酸組成的肽，由前高血糖素在小腸中的翻譯后加工過程衍生而來。GLP‐1(7‐36)具有多種體內作用，包括刺激胰島素分泌、抑制高血糖素分泌、促進飽滿感和延緩胃排空等。基于它的生理學行為，相信GLP‐I(7‐36)的作用有益于預防和治療II型糖尿病和肥胖。例如，已經發現GLP‐1(7‐36)在糖尿病患者中的外源性給藥(連續輸入)對這類患者群是有效的。不幸地，GLP‐1(7‐36)在體內迅速降解，具有很短的半衰期((t1/2<1.5min)。基于遺傳培育的DPP‐IV剔除小鼠的研究和選擇性DPP‐IV抑制劑的體內/體外研究，已經顯示DPP‐IV是體內GLP‐1(7‐36)的主要降解酶。GLP‐1(7‐36)被DPP‐IV高效降解為GLP‐1(9‐36)，后者被推測充當GLP‐1(7‐36)的生理拮抗劑。因此相信體內抑制DPP‐IV可用于加強內源性GLP‐1(7‐36)水平和減弱其拮抗劑GLP‐1(9‐36)的生成。DPP‐IV抑制劑可用治療由DPP‐IV介導的病癥或預防、延緩其進展，這些病癥如糖尿病，尤其是Ⅱ型糖尿病。

曲格列汀是日本武田藥品工業株式會社開發的一種有效的二肽基肽酶IV(DPP‐4)抑制劑，通過選擇性、持續性抑制DPP‐4，控制血糖水平。曲格列汀新藥申請的提交，是基于在日本Ⅱ型糖尿病患者中開展的數個III期臨床試驗的療效和安全性數據。曲格列汀的療效在所有試驗中均得到了證實，同時具有良好的安全性和耐受性。曲格列汀每周給藥一次便可有效控制血糖水平，有望改善患者的用藥依從性。據了解，DPP‐4抑制劑是首類可通過提高機體自身能力控制血糖水平的新型Ⅱ型糖尿病藥物，可用作單藥，也可與其它口服降糖藥聯用。其作用機制獨特，具有不產生低血糖、不引起體重增加，以及副作用小等獨特優勢，引起胃腸道不良反應的發生率亦很低。曲格列汀，化學名：2‐[{6‐[(3R)‐3‐氨基哌啶‐1‐基]‐3‐甲基‐2,4‐二氧代‐3,4‐二氫嘧啶‐1(2H)‐基}甲基]‐4‐氟‐芐氰；化學式：C₁₈H₂₀FN₅O₂.C₄H₆O₄；CAS號為865759‐25‐7。其結構式如下所示：

中國專利CN102675221中公開了制備曲格列汀的方法，如下路線所示：

在上述路線中，起始原料2‐溴‐5‐氟甲苯(1)在DMF中在氰化亞銅的作用下直接發生親核取代反應，通過氰基取代溴得到化合物2，收率為60％。化合物2在CCl4中在回流狀態下以AIBN(偶氮二異丁腈)為引發劑，在NBS(N-溴代丁二酰亞胺)的作用下發生芐基位溴取代反應得到化合物3。粗產品3不經進一步純化直接與3-甲基-6-氯代尿嘧啶發生取代反應得到化合物4，收率為60％。化合物4再在EtOH中在100℃條件下與2‐氨基哌啶鹽酸鹽發生親核取代反應得到化合物曲格列汀。通過該合成工藝制備得到曲格列汀的總收率在17％左右，收率較低。在該路線的最后一步親核取代反應中，由于2‐氨基哌啶鹽酸鹽結構中同時帶有伯胺與仲胺，反應中生成兩種不同位置的親核取代的產物，從而導致目標產物‐曲格列汀純度不高，需要用制備液相進行進一步純化處理才能得到高純度的適合藥用的曲格列汀。因此，對于該路線，迫切需要找到收率更高更適合工業生產的制備曲格列汀或其鹽的工藝；尤其需要找到改進最后一步的工藝。

發明內容