[發(fā)明專利]一種新型拋射劑細(xì)辛腦吸入氣霧劑及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410461968.4
• 申請(qǐng)日: 2014-09-12
• 公開（公告）號(hào): CN105456234A
• 公開（公告）日: 2016-04-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 崔景柏;吳傳斌;張乃軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津新濟(jì)復(fù)興藥業(yè)科技有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/72
• 分類號(hào): A61K9/72;A61K9/12;A61K31/09;A61K47/06;A61P11/06;A61P11/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種α-細(xì)辛腦吸入氣霧劑及其制備方法。

技術(shù)背景

哮喘被稱為世界性疾病，哮喘防治的全球策略2007年指導(dǎo)方針中指出，全球有3億左右的哮喘患者。哮喘在世界各國(guó)的發(fā)病率從1％-18％不等，且發(fā)病率仍在不斷增高。全球每年因哮喘而死亡的人數(shù)大約有25萬。據(jù)調(diào)查，在中國(guó)有超過2000萬的哮喘患者，哮喘的發(fā)病率約為2.0％，并且呈逐年上升的趨勢(shì)；中國(guó)的哮喘治療措施和手段也較為落后，哮喘死亡率約為萬分之四，居全球哮喘死亡率的首位。

慢性阻塞性肺病(簡(jiǎn)稱COPD)：系以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病。氣流受限通常呈進(jìn)行性發(fā)展，并與肺對(duì)香煙煙霧等有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD是一種世界性的慢性疾病和死亡原因，如今已成全球致死原因的第四位。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球總共約有2.1億人患有COPD。2005年，全球約有300萬人死于COPD，相當(dāng)于當(dāng)年死亡人數(shù)的5％。據(jù)中國(guó)慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)指出，中國(guó)COPD患病率占40歲以上人群的8.2％，其患病率之高十分驚人。

目前，我國(guó)哮喘、COPD患者共計(jì)超過7千萬人，而針對(duì)治療的藥物市場(chǎng)容量達(dá)75億元人民幣以上。并且隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展，環(huán)境短時(shí)間內(nèi)的繼續(xù)惡化，如PM2.5的不斷升高，都會(huì)使哮喘、COPD的發(fā)病率增加。但我國(guó)在治療這些疾病時(shí)同國(guó)外主要使用吸入制劑(包括干粉吸入劑和吸入氣霧劑)不同，我國(guó)用藥量最大的還是口服或注射給藥的茶堿系列，對(duì)哮喘最有效也最有搶救意義的吸入給藥品種還沒有得到普及。

細(xì)辛腦(Asarone)又名α細(xì)辛腦或α-細(xì)辛醚，化學(xué)名2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成份之一。自60年代起，國(guó)內(nèi)外對(duì)細(xì)辛腦既進(jìn)行了廣泛的研究，已證實(shí)其有很強(qiáng)的藥理活性，具鎮(zhèn)靜、止咳、祛痰、平喘、解痙以及抗驚厥作用，對(duì)肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長(zhǎng)也有不同程度的抑制作用。臨床上主要用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺炎及慢性阻塞性肺疾病伴肺部急性炎癥等的治療。

細(xì)辛腦是國(guó)內(nèi)唯一的中藥單體合成抗炎祛痰止咳止喘藥，比純中藥制劑的止咳止喘效果更明顯，于化學(xué)合成的西藥制劑相比治療效果更好，且無任何毒、副作用。

氣霧劑(aerosol)將藥材提取物或藥物細(xì)粉與適宜的拋射劑裝在具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓嚴(yán)封容器中，使用時(shí)借助拋射劑的壓力使內(nèi)容物以細(xì)霧狀或其他形態(tài)噴出的制劑。按給藥途徑分為吸入氣霧劑(inhalationaerosol)：指用時(shí)將內(nèi)容物呈霧狀噴出并吸入肺部的氣霧劑。吸入氣霧劑還可分為單劑量包裝或多劑量包裝。2)非吸入氣霧劑：用時(shí)直接噴到腔道粘膜(口腔、鼻腔、陰道等)的氣霧劑。(3)外用氣霧劑：是指用于皮膚和空間消毒的氣霧劑

吸入氣霧劑具有其他劑型所不能替代的優(yōu)點(diǎn)，在臨床治療中占有一定地位。氣霧劑的優(yōu)點(diǎn)主要包括：①具有速效和定位作用，如治療哮喘的氣霧劑可使藥物粒子直接進(jìn)入肺部，吸入2min既能顯效；②藥物密閉于容器內(nèi)能保持藥物清潔無菌，由于容器不透光，不與空氣中的氧于水分直接接觸，因此增加了藥物的穩(wěn)定性；③藥物經(jīng)肺部吸收可避免胃腸道的破壞和肝首關(guān)效應(yīng)；④吸入療法是哮喘和慢性阻塞性肺疾病的黃金療法；⑤使用定量閥門可準(zhǔn)確控制劑量；⑥使用方便。

雖然氣霧劑具有上述優(yōu)點(diǎn)，但針對(duì)不同主藥細(xì)辛腦的難溶特點(diǎn)，以及選擇合適的輔料等困難，目前市場(chǎng)上仍沒有效果很好的細(xì)辛腦吸入氣霧劑產(chǎn)品。

中國(guó)在吸入氣霧劑上的研究起步晚，目前國(guó)內(nèi)大部分的市場(chǎng)都被外國(guó)藥品占領(lǐng)。中國(guó)國(guó)產(chǎn)氣霧劑使用的大都為氟氯烷烴類(又稱氟利昂)作為拋射劑，這類拋射劑具有沸點(diǎn)低，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，無味，基本無臭，毒性較小，不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑等優(yōu)點(diǎn)，是理想的藥用拋射劑。但由于氟氯烷烴對(duì)大氣臭氧層的破壞，國(guó)際衛(wèi)生組織已經(jīng)要求停用。中國(guó)確定了氣霧劑用用氟氯烷烴類為非必要用途的時(shí)間為2015年12月31日。

新型拋射劑氫氟烷烴(HFA)其性狀、沸點(diǎn)與低沸點(diǎn)氟利昂類似，但其化學(xué)穩(wěn)定性較差，極性更小。而且由于HFA和氟利昂在理化性質(zhì)方面差別十分顯著，傳統(tǒng)的氟利昂制劑技術(shù)不能簡(jiǎn)單的移植給HFA劑型。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述存在問題，提供了一種新的給藥方式α-細(xì)辛腦吸入氣霧劑，其具有穩(wěn)定性好，毒副作用小，使用攜帶方便的特點(diǎn)，可通過呼吸道直接肺部給藥。

實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：

一種α-細(xì)辛腦吸入氣霧劑，它由下述重量份的原料組成：