[發明專利]一種藥物涂層組合物、其制備方法及利用其制成的植入或介入醫療器械

有效

• 申請號: 201410456663.4
• 申請日: 2014-09-09
• 公開（公告）號: CN104174074A
• 公開（公告）日: 2014-12-03
• 發明（設計）人: 趙中
• 申請（專利權）人: 浙江歸創醫療器械有限公司
• 主分類號: A61L31/10
• 分類號: A61L31/10;A61L31/08;A61L31/16
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于醫療器械技術領域，特別涉及一種藥物涂層組合物、其制備方法及利用其制成的植入或介入醫療器械。

背景技術

藥物涂層球囊和藥物洗脫支架(DES)本質上都源于以導管為基礎的局部藥物輸送裝置這一概念，通過攜帶藥物抑制內膜增生，只是攜帶藥物的方式以及局部藥物作用時間不同；傳統上認為，局部血管藥物作用的維持是發揮其抗增生作用的基礎，然而隨著離體細胞、動物實驗以及人體研究的開展，人們發現事實并非如此。最初人們通過造影劑攜帶藥物使之與血管壁短暫接觸，來探討這種方法抑制再狹窄的可能性，研究發現，將加入親脂性紫杉醇的造影劑——優維顯與培養的血管平滑肌細胞進行共孵育，即使短暫的3min培養即可完全抑制血管平滑肌增生，并且時間可達2周；培養15min后，脂溶性紫杉醇進入局部動脈壁的劑量可達肝素的20倍。隨后的動物實驗也發現，術中使用加入紫杉醇的優維顯以及紫杉醇包被球囊(擴張1min)，即可使得血管壁中紫杉醇的濃度達到抗細胞增殖的濃度(即使超過90％的藥物進入血流)，從而顯著降低再狹窄的發生，這種效果甚至好于DES，這可能是由于支架本身的struts即可造成血管損傷反應，而球囊表面的光滑既避免了操作本身帶來的損傷，又保證了藥物平穩均勻釋放和接觸。藥物涂層球囊的出現正是基于兩個理論：(1)脂溶性的紫杉醇或西羅莫司能迅速被血管組織攝取，抗增殖藥物的持續釋放對抑制再狹窄的炎性反應進程來說并非必要；(2)藥物短期暴露即可明顯阻斷早期的增生啟動因子。

藥物支架經過多年的發展，在冠脈血管疾病中已經獲得了非常好的效果，但是在外周下肢血管支架中的應用存在了一定的局限。這主要是由于，不同于冠脈血管，腿部的動脈血管長且直，不是持續運動的部位。當血管堵塞疏通后，外周下肢血管的再狹窄機率比冠脈血管高很多。藥物洗脫球囊的優勢在于它能夠適應直徑范圍很大的血管，由于沒有金屬在體內的殘留，也就不存在支架可能存在的破碎，組織增生甚至是堵塞血管的風險。在歐洲，介入手術中采用DEB治療外周下肢血管堵塞在國外的臨床中已經被證明是一種很有效的手段，歐洲已經有數家公司有產品上市但是尚未進入中國市場，國內的廠家正處于研發階段，暫時也沒有相關產品上市。國內市場銷售的僅有不載藥的外周球囊導管，相關企業主要有：強生醫療，樂普醫療，波士頓科技，庫克，巴德國際等。藥物涂層球囊導管在遠期療效相對于未載藥球囊導管存在著極大的優勢。

國外主要的外周藥物球囊公司如下表：

藥物球囊制備的關鍵在于藥物的涂層，不同公司的產品有著不同的設計理念，如B.Braun公司的Sequent?Please球囊系統的藥物是紫杉醇，采用碘普羅胺為載體，通過碘普羅胺的水溶性來達到紫杉醇的快速釋放。Dior?I代球囊系統使用納米多孔的技術直接將紫杉醇結合于球囊表面，通過加壓將藥物從孔隙中釋放出來，進入血管組織。在臨床效果來看，孔隙吸附后再血管組織中的吸收量較小，因此Dior?II更改了工藝，采用蟲膠為載體，蟲膠在血液中吸水膨脹后，到達病變位置，擠壓后能快速釋放藥物，從公開數據顯示，更改后工藝的病變部位藥物吸收量得到了很大的提高。

藥物涂層的技術難點在于：

1.配方的選擇，不同的配方條件下，藥物的釋放曲線不一樣。對于藥物球囊來說，需要藥物可以快速釋放，釋放的同時盡量減少釋放顆粒的大小，同時在輸送過程中能盡量減少損失。而且由于藥物球囊屬于心血管介入性材料，就更加限制了材料的選擇。

2.涂覆工藝的選擇，選擇好配方后，需要合適的工藝將載藥溶液涂覆到球囊表面，這種涂覆的工藝會直接影響到藥物在球囊表面的分布均一性，藥物在球囊表面的形態，最終會影響到藥物的釋放，藥物釋放的顆粒，因此即使有了成熟的配方在沒有合適的涂覆工藝的情況下，也無法得到期望的藥物涂層。

3.折疊工藝的選擇，在球囊的涂層干燥完全之后，需要將球囊進行折疊，此時，要考慮將來的藥物球囊可以在血管中順利通過，通過過程中藥物不會大量損失，涂層不能在傳輸過程中大片脫落，折疊不能影響到藥物的釋放曲線。有時用三折，有時用五折。

現有的藥物球囊和制備技術主要有以下幾種：