[發明專利]一種手性光學純（S）-3-氨基戊酸的合成方法

無效

• 申請號: 201410453116.0
• 申請日: 2014-09-09
• 公開（公告）號: CN104262201A
• 公開（公告）日: 2015-01-07
• 發明（設計）人: 王曉季;王李平;劉帥;黃雙平;覃雙林;王高鵬;陳世鵬;孫猛;冷曉
• 申請（專利權）人: 江西科技師范大學
• 主分類號: C07C271/22
• 分類號: C07C271/22;C07C269/06;C07C229/08;C07C227/34
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于醫藥領域技術領域，具體涉及一種手性光學純(S)-3-氨基戊酸的合成方法。?

背景技術

beta-氨基酸是一類有重要用途的化合物。許多有顯著生理活性的化合物包含beta-氨基酸的結構單元,如著名的抗癌藥紫杉醇的13位側鏈即為1個beta-氨基酸片斷。藥物構效關系研究表明該beta-氨基酸片斷是其良好生物活性所必需的。許多beta-氨基酸本身也具有重要的生物活性，如(S)-2-苯基-3-氨基丙酸乙酯具有興奮中樞神經的活性。beta-氨基酸也常被引入到多肽類藥物中用以增強其體內穩定性,提高其抗酶解的能力。然而，與alpha-氨基酸相比，beta-氨基酸在自然界存在較少,因此人工合成beta-氨基酸就成為人們關注的熱點。合成光學純beta-氨基酸的一般方法有：(1)天然手性化合物的衍生化，即以光學純的alpha-氨基酸為起始原料，經過Arndt-Eistert反應可得增加1個碳原子的同系beta-氨基酸；(2)應用手性輔基控制的不對稱合成；(3)應用手性催化劑進行的不對稱催化；(4)酶促拆分。?

目前文獻報道的合成該中間體的方法主要有：①王曉季于2004年公開的題為天然環酯肽Obyanamide的全合成的博士論文；②李英霞等人于2006年發表在Tetrahedron62(42),p9966-9972上的題為Total?synthesis?and?reassignment?of?stereochemistry?of?obyanamide的學術論文；③王曉季等人于?2007年發表在有機化學，2007，27，p1007-1012上題為天然環酯肽Obyanamide的全合成的研究論文等。這些方法的共同點是：在構建重氮酮化合物IV時，使用劇毒、易爆、強致癌化合物重氮甲烷氣體作為反應原料，對反應設備和實驗操作要求極為苛刻，具有極大的安全隱患，難以實現工業化生產。?

發明內容

本發明的目的是提供一種手性光學純(S)-3-氨基戊酸的合成方法，本方法能夠消除安全隱患，降低設備投入成本，簡化操作工藝，避免價格昂貴的氯甲酸異丁基酯的使用，降低原料投入成本，同時豐富有機合成方法學。?

本發明所采用的技術方案是，一種手性光學純(S)-3-氨基戊酸(VI)的合成方法，具體按照以下步驟實施：?

步驟1、以天然化合物氨基酸L-(-)-2-氨基丁酸(I)為起始原料，在有機溶劑中以二碳酸二叔丁酯對化合物(I)分子中的氨基進行保護制得N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸(II)；?

步驟2、化合物(II)經酰氯化反應得到為N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)；?

步驟3、將化合物(III)溶于有機溶劑中，使其與三甲基硅重氮甲烷反應，制得增加一個碳原子的重氮酮的化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-1-重氮-2-戊酮(IV)；?

步驟4、將化合物(IV)在苯甲酸銀的存在下于甲醇中進行Wolff重排反應得化合物(S)-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-戊酸甲酯(V)；?

步驟5、在堿性條件下將化合物(V)的甲酯水解，得化合物叔丁氧羰基保護的手性光學純(S)-3-氨基戊酸(VI)。?

本發明的特點還在于，?

化合物(III)的合成具體按照以下步驟實施：將化合物(II)N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酸在攪拌條件下溶于0℃的草酰氯中，在63-67℃的條件下加熱至回流，在回流條件下反應0.5-1.5小時，冷卻至20℃-25℃，減壓蒸除溶劑得化合物N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)。?

化合物(II)和草酰氯的摩爾體積比(mmol/ml)為9:10-1:10；壓力范圍為：0.08MPa-0.1MPa。?

化合物(IV)的合成是將N-叔丁氧羰基-2-氨基丁酰氯(III)以乙腈和四氫呋喃的混合液為溶劑，以三甲基硅重氮甲烷為重氮化試劑，在0℃下滴加三甲基硅重氮甲烷的乙醚溶液；滴加完畢后，使反應體系自然升溫至20～25℃，在此條件下反應5～7h，然后加入5％的亞硫酸鈉溶液，攪拌30～60min，分液，收集有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，經柱色譜分離得亮黃色固體(IV)。?

步驟3中化合物(III)與乙腈/四氫呋喃混合溶液的摩爾體積比(mmol/ml)為：1:3-1:5；所述化合物(III)與三甲基硅重氮甲烷的冰乙醚溶液的摩爾比為：1:1.5～1:5.0，壓力范圍為：0.08MPa-0.1MPa；乙腈與四氫呋喃的體積比為1:1。?