[發明專利]苯乙酸酯化合物及其應用

有效

• 申請號: 201410452867.0
• 申請日: 2014-09-08
• 公開（公告）號: CN104262292B
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 張桂森;張恒;劉筆鋒
• 申請（專利權）人: 武漢珈瑜科技有限公司
• 主分類號: C07D295/185
• 分類號: C07D295/185;A61K31/495;A61K31/5375;A61P23/00;A61P25/20
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 郎堅

本發明涉及一種如通式(Ⅰ)的苯乙酸酯化合物和包含其的藥物組合物以及它們在麻醉、鎮靜中的應用。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種水溶性改進的苯乙酸酯化合物和包含其的藥物組合物以及它們在麻醉、鎮靜中的應用。

背景技術

丙泊酚(propofol)，即2，6-二異丙基苯酚是具有催眠性質的可注射麻醉劑。它能夠用于誘導和維持全身麻醉和鎮靜，是目前臨床上使用最為廣泛的麻醉藥物，但長期的臨床表明長時間的輸注會導致明顯的蘇醒時間延長。

丙泮尼地(propanidid)、即[4-[(N,N-乙基氨甲酰基)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯，是另一種可注射的麻醉劑。丙泮尼地在長期輸注的情況下比丙泊酚具有可預知且更快速的恢復時間，不過它作為麻醉藥效較弱，劑量較大。

基于丙泮尼地改造的AZD3043具有比丙泮尼地更強的藥效，更小的劑量和更快速的麻醉蘇醒時間，對于小手術和門診病人來說，大大降低了時間成本。

但是以上的這些藥物都是脂溶性分子，無法直接靜脈注射，需要助溶劑輔助給藥。丙泮尼地之前使用時是用聚乙氧基蓖麻油作為助溶劑，但是聚乙氧基蓖麻油會產生嚴重的過敏反應，最終撤市。而丙泊酚和AZD3043都是用10％大豆油作為助溶劑給藥。制備成脂肪乳的丙泊酚有顯著的問題產生，如脂肪乳支持微生物生長，容易造成術后感染。長期的輸注導致脂肪乳大量堆積也可能產生輸注綜合征等副作用。

因此，在不影響活性的情況下，改善麻醉藥物的水溶性，需求是顯而易見的。這樣我們可以降低助溶劑的含量，甚至是不使用助溶劑，降低藥物使用中因助溶劑產生副作用的影響。

我們基于丙泮尼地和AZD3043的具有快速蘇醒特性的分子結構，在酰胺的部分引入嗎啡啉和哌嗪結構，嗎啡啉可以和水分子形成分子氫鍵，而哌嗪則可以直接成鹽增加結構的水溶性。

中國專利ZL03803691.0公開了一類化合物，其化合物通式為(Ⅰ)

其中：R1選自由(C2-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6)烷基、苯基和芐基組成的組；R2和R3各自獨立地選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組， 或者R2和R3與它們所附著的氮原子一起構成具有5至7個原子的雜環；R4選自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基組成的組；其條件是R1、R2、R3和R4中碳原子之和大于7。

中國專利CN101698649公開了一類化合物，其化合物通式為(Ⅱ)

其中：A代表CnHmFxClyBrz，A中至少有一個鹵素原子取代的烷基、環烷基、烯基或炔基；A中n為1到6，m為0至2n，x為0至2n，y為0至2n，z為0至2n，且m+x+y+z＝2n+1、2n-1或2n-3，x+y+z≧1；R1、R2、R3代表各自獨立的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基。

中國專利CN102863353公開了一類化合物，其化合物通式為(Ⅲ)

其中，R1選自單鹵素原子或者多鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴、(C2-C6)炔烴；R2選自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴、(C2-C6)炔烴或者是單鹵素原子或者多鹵素原子取代的(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯烴、(C2-C6)炔烴、(C3-C6)環烷基、苯基和芐基組成的組；

R3和R4各自獨立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代的(C2-C6)烯烴、鹵代的(C2-C6)炔烴組成的組；

其條件是R1、R2、R3和R4中的碳原子之和大于7。