[發明專利]一種降低血壓以及保護心臟的多肽

在審

• 申請號: 201410449896.1
• 申請日: 2014-08-28
• 公開（公告）號: CN104356209A
• 公開（公告）日: 2015-02-18
• 發明（設計）人: 趙志敬;官浩;葛煦
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第四軍醫大學
• 主分類號: C07K14/00
• 分類號: C07K14/00;A61K38/16;A61K38/08;A61P9/12;A61P9/00
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發明領域

本發明屬于生物技術藥品和生物醫藥領域，具體涉及一種降低血壓以及保護心臟的多肽，以及該多肽在治療原發性高血壓以及防止心臟疾病等方面的作用。

發明背景

高血壓是嚴重危害人類健康的世界性問題，中國高血壓患病率18.8％(2002年)，目前全國有近2億高血壓患者。高血壓是心腦血管病的主要危險因素，中國腦卒中發病率約250/10萬人，冠心病發病率約50/10萬人，積極控制高血壓是預防腦卒中和冠心病的重要措施。目前中國門診高血壓患者治療控制率30.6％，而中國高血壓治療總體控制率僅6.1％。

治療和預防高血壓是當前社會十分重要的課題。肽是一類重要的降血壓藥物，新發現的與高血壓相關的活性多肽主要有以下幾種：

(一)Apelin心血管活性多肽

Apelin是日本學者Tatemoto等利用“孤兒受體策略”于1998年用反向藥理學方法首次從牛胃分泌物中提取到的新的活性多肽，是G蛋白耦聯受體APJ的內源性配體。Apelin參與多種生理功能和病理過程的調節，尤其在血壓調節、心血管功能、中樞神經系統功能等多方面起重要調節作用。近年來，Apelin已被證實參與了血壓的調節，Apelin不僅可以改變動脈壓力，還可以在體內發揮內皮依賴性的血管擴張作用以及對離體心臟的正性肌力作用。Apelin作為一種利尿神經肽，通過抑制精氨酸血管加壓素(argininevasopressin，AVP)神經元的活性及AVP的釋放來抑制AVP的生物學作用，從而調節血壓及維持體液平衡。另外，它還可通過NO/L-精氨酸途徑引起血管擴張，表明內皮依賴性的機制介導了apelin的血管舒張反應。Apelin-血管緊張素樣受體-1(AGTRL1)系統對于體液穩態和血壓調節具有重要作用。目前，應用大規模家系的研究策略首次在基因水平上發現Apelin和AGTRL1基因多態性與高血壓或相關表型有關，推測位于啟動子區的SNPs及單倍型變異可能會導致產生新的轉錄調節因子結合域，從而影響基因的轉錄，繼而影響蛋白的表達。反過來，蛋白表達水平的改變又可以影響高血壓的發病進程以及表型的改變。Apelin變化水平與原發性高血壓的病情程度密切相關，可能對于預測原發性高血壓患者不良事件的發生以及病情變化具有重要的臨床意義，為今后預測、診斷高血壓及高血壓病高危人群進行早期篩選提供了一條新思路。

(二)ADM2

ADM2是最近克隆出來的降鈣素基因相關肽(CGRP)超家族成員，其結構類似于CGRP、腎上腺髓質素，通過降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白起作用。IMD/ADM2是一種內源性心臟-腎臟保護因子，作為循環激素和旁/自分泌因子在多種組織中發揮廣泛生物學功能，具有降低血壓、擴張冠脈、抗心臟缺血/再灌注損傷、調節水和電解質平衡、調節垂體激素分泌等生物學效應。有文獻報告，在CRLR表達豐富的腦干孤束核(NTS)給予IMD微灌注后，可引起動脈血壓和心率明顯上升。由于NTS是包括心血管系統在內的外周器官壓力感受器傳入纖維的終止部位，是傳入信息的初級中樞，提示NTS的內源性IMD調節全身血流動力學需要通過自主神經系統才能發揮作用IMD可顯著降低小鼠血壓，且作用較AMD強；可呈劑量依賴性地使平均動脈壓降低；可降低大鼠總外周阻力，降低血壓，舒張大鼠的容量血管。另外，IMD作為一種強效血管擴張肽，對器官具有保護性作用。IMD在腎臟有豐富的表達，推測IMD作為一種內源性調節肽，其減少可能在高血壓患者腎損傷的發展中起重要作用。