[發明專利](6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩定藥物組合物

在審

• 申請號: 201410449805.4
• 申請日: 2015-08-02
• 公開（公告）號: CN104490887A
• 公開（公告）日: 2015-07-29
• 發明（設計）人: 成永之;成志
• 申請（專利權）人: 連云港金康和信藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/519
• 分類號: A61K31/519;A61K31/567;A61K31/566;A61K31/565;A61K31/585;A61K47/22;A61K47/20;A61K47/26;A61K47/18;A61P15/18
• 代理公司: 上海衡方知識產權代理有限公司 31234
• 代理人: 卞孜真;王先恒

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體的，本發明涉及C型(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽的穩定藥物組合物。

背景技術

(6S)-5-甲基-四氫葉酸是葉酸的天然活性形式，它在體內可以不經過任何代謝而直接跨越血腦屏障。更重要的是，服用(6S)-5-甲基-四氫葉酸可以避免單純服用葉酸造成的維生素B12缺乏掩蔽而產生的重大風險。

眾所周知，5-甲基四氫葉酸類產品非常不穩定，極易降解，特別是對氧和水分高度敏感(A.L.Fitzhugh,Pteridines,1993,4(4),187-191)。而制劑產品不僅需要其制備過程確保產品質量，在貯存時同樣需要令人滿意的穩定性。因此，從制劑角度看，將5-甲基四氫葉酸類產品制成制劑或摻加到固體口服藥物包括口服避孕藥中表現了巨大的挑戰。

專利US6441168報道了四種結晶5-甲基四氫葉酸鈣，大大提高了5-甲基四氫葉酸鈣的穩定性，使之能夠被應用于醫藥或者保健食品。結晶5-甲基四氫葉酸鈣雖然穩定性大為提高，但是仍然不可避免的會被氧化。對市售制劑的調查來看，相對于5-甲基四氫葉酸鈣，其氧化雜質至少含有0.4％，甚至可達1％。

關于5-甲基四氫葉酸的氧化降解，已經有非常多的研究(J.Agric.Food?Chem.2010,58,6190–6199，Biochem.J.(1982)206,373-378和EFSA(2004)EFSA?Journal?135,1-20。)他們的共同結論是：5-甲基四氫葉酸的初級氧化產物是5-甲基二氫葉酸，該物質對人體沒有影響。

本發明人的另外一項研究推翻了這個結論：5-甲基四氫葉酸的氧化產物首先是JK12A,其結構如下：

一般說來,結構上的較大變化，將會引起生理活性的較大變化.隨后的研究發現，JK12A對T淋巴細胞增殖具有顯著的抑制作用。實驗結果見表X，表X中，μM是指為微摩爾濃度，OD平均值是指光密度平均值，SD是指樣本標準差，Con?A是指刀豆蛋白A，CPM平均值是指³H每分脈沖數平均值。一般認為，這將引起人類免疫力的降低。

表X.

對JK12A的一項急性毒性研究發現，在2000毫克每公斤的劑量下，受試小白鼠在1分鐘內均當場死亡，但解剖發現肝臟腎臟沒有顯著變化，可能該化合物有其他毒性靶標，且急性毒性顯著。

現有技術中也報道了多種方法減緩5-甲基四氫葉酸氧化。如CN102612358公布了一種5-甲基四氫葉酸鹽穩定的顆粒劑，結晶5-甲基鹽用蠟包埋以增加穩定性。

CN?102813656公布了一種5-甲基四氫葉酸鹽穩定的組合物，包含一種或者多種不含巰基的氨基酸以增加穩定性。

CN101484143顯示了5-甲基四氫葉酸在片劑中的穩定性和溶出度，包括不同貯存條件下5-甲基四氫葉酸的穩定性。在25℃60％RH(RH為相對濕度)的密閉容器中貯存6個月或12個月后，四氫葉酸分解產物的總和最多為10％，優選最多為8％，更優選最多為6％，甚至更優選最多為5％，最優選最多為4％；40℃75％相對濕度的密閉容器中貯存1、2、3個月后，四氫葉酸分解產物的總和最多為10％，優選最多為8％，更優選最多為6％，甚至更優選最多為5％，最優選最多為4％。

上述技術雖然減緩了5-甲基四氫葉酸的氧化進程，但還不能根本避免JK12A的危害。因此有必要形成新的發明，以提高5-甲基四氫葉酸的穩定性，提供更為穩定、毒副作用更低、安全性更高的藥物。

發明內容

在第一方面，本發明涉及包含C型(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽，和/或藥學上可接受的還原性物質以及輔料的藥物組合物。

在第二方面，本發明涉及包含本發明組合物的固體口服劑型，如片劑、膠囊劑和顆粒劑以及藥囊，優選片劑，更優選薄膜衣片。

在第三方面，本發明涉及的口服避孕藥通過添加還原性物質，一方面提高了(6S)-5-甲基-四氫葉酸的穩定性，另一方面還可以降低血栓的風險。

本發明提供了一種穩定的藥物組合物，其包含結晶(6S)-5-甲基-四氫葉酸鈣鹽，和/或藥學上可接受的還原性物質，以及藥學上可接受的輔料；其特征在于，所述還原性物質能夠保護(6S)-5-甲基-四氫葉酸及其鹽不被氧化，所述還原性物質選自維生素C及其鹽、異維生素C及其鹽，巰基乙醇、半胱氨酸、巰乙基磺酸、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫辛酸；優選維生素C，異維生素C和他們的鹽，更優選維生素C和它的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽，最優選維生素C和異維生素C。