[發(fā)明專利]一種抗高血壓藥物的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410449023.0
• 申請(qǐng)日: 2014-09-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104311453A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李新涓子;李健之;馬西來(lái);池王胄;劉海;胡旭華;鄭肖利;翟志軍;李建勛
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海天慈生物谷生物工程有限公司
• 主分類號(hào): C07C259/02
• 分類號(hào): C07C259/02;C07D413/10;C07D271/07
• 代理公司: 上海一平知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31266
• 代理人: 陸鳳;馬莉華

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抗高血壓藥物2-乙氧基-1-{[2’-(5-羰基-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯基-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(Ⅰ)的合成方法。

背景技術(shù)

阿齊沙坦是一種治療高血壓癥的藥物，該藥通過(guò)阻斷血管緊縮素Ⅱ受體的活動(dòng)而達(dá)到降低血壓的效果，該藥物作為一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可單獨(dú)使用或與其它降血壓藥物一起使用。該藥具有效果好，療效佳，生物利用度高等優(yōu)點(diǎn)，還可能通過(guò)多種機(jī)制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。阿齊沙坦于2012年1月由武田制藥首次在日本獲得上市。

其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

根據(jù)已有的文獻(xiàn)，制備阿齊沙坦的合成路線有如下：

路線一：

路線二：

路線三：

路線一是專利CN103880830上報(bào)道的阿齊沙坦(Ⅰ)的合成路線，而路線二則源自文獻(xiàn)(Org.Process?Res.Dev.2013,17,77-86)和專利CN201210254405。這兩條路線相似，都是采用乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯作為反應(yīng)原料。路線一是以2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯為原料，通過(guò)肟化、酰胺化、關(guān)環(huán)、溴化、胺化以及水解共六步得到目標(biāo)化合物；路線二是先通過(guò)取代，肟化，酰胺化，關(guān)環(huán)以及水解的共五步制備阿齊沙坦。這兩條合成路線酰胺化都采用劇毒品氯甲酸乙酯做原料；并且2-氰基-4'-甲基聯(lián)苯和2-氰基-4'-溴甲基聯(lián)苯原料價(jià)格較高，不易獲得等缺點(diǎn)。

路線三是文獻(xiàn)[中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010，41(12)，881-883]以及WO2006015134介紹合成一種阿齊沙坦的合成路線，該路線工藝周期比較長(zhǎng)，操作繁瑣，副產(chǎn)物較多，工藝總收率低，為14.2％；并且該反應(yīng)使用較為危險(xiǎn)的化工原料疊氮化鈉以及劇毒品氯甲酸乙酯做反應(yīng)原料，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的安全以及環(huán)境保護(hù)。

綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏一種反應(yīng)路線短，操作簡(jiǎn)單，副產(chǎn)物少，總收率高的阿齊沙坦制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種反應(yīng)路線短，操作簡(jiǎn)單，副產(chǎn)物少，總收率高的阿齊沙坦制備方法。

本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式A所示的化合物：

其中，X選自下組：鹵素；較佳地，X為Cl或Br。

本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的式A化合物的制備方法，包括步驟：

(2)在惰性溶劑中，用式(III)化合物與鹵化試劑反應(yīng)，得到式A化合物：

式中，X為鹵素；較佳地，X為Cl或Br。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的鹵化試劑選自下組：氯氣、NCS、氯化亞砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、三氯異氰尿酸，或其組合；優(yōu)選NCS、三氯異氰尿酸，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，所述的步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、正庚烷、正己烷，或其組合；優(yōu)選二氯甲烷。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為-10～60℃，優(yōu)選為-5～30℃。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，在-5～10℃下加入鹵化試劑后，在10～60℃下進(jìn)行反應(yīng)。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)中，式(III)化合物與鹵化試劑的摩爾比為1:0.5～2。

在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(2)中，所述的反應(yīng)時(shí)間為1-4h。

在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，用式(II)化合物與肟化試劑反應(yīng)，得到式(III)化合物：

較佳地，所述的肟化試劑選自下組：鹽酸羥胺、磷酸羥胺、過(guò)氧化氫/氯化銨、過(guò)氧化氫/醋酸銨，或其組合；優(yōu)選鹽酸羥胺，磷酸羥胺，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)在堿催化劑存在下進(jìn)行；較佳地，所述的堿催化劑選自下組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋰，或其組合；優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：水、甲醇、乙醇、HTF、二氧六環(huán)、二氯甲烷，或其組合；優(yōu)選水、乙醇，或其組合。

在另一優(yōu)選例中，在所述步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為0～50℃，優(yōu)選為10～40℃。