[發(fā)明專利]一種磁性納米鏈及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410447261.8
• 申請(qǐng)日: 2014-09-03
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN104258401A
• 公開(kāi)（公告）日: 2015-01-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 熊非;田吉來(lái);顧寧;張少華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 東南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/12
• 分類號(hào): A61K47/12;A61K47/02;A61K47/34;A61K49/08;A61K41/00;A61K49/18;A61K9/00;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種納米鏈及其制備方法，特別涉及一種磁性納米鏈及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

近年來(lái)，小尺寸、單分散、窄分布、高飽和磁化強(qiáng)度、超順磁性以及表面修飾的磁性納米粒子的研制成功，為其在生物醫(yī)學(xué)診斷和治療方面的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究提供了新的機(jī)遇。磁性納米粒子在生物體內(nèi)的應(yīng)用主要包括核磁共振造影劑、磁熱療、磁靶向三方面；也可以觀察納米尺度的載體在細(xì)胞和生物體內(nèi)的過(guò)程，達(dá)到診療一體化的目的。

磁性納米藥物載體的設(shè)計(jì)通常選用高飽和磁化強(qiáng)度的超順磁性磁性納米粒子作為藥物載體，因?yàn)楦唢柡痛呕瘡?qiáng)度有利于提高磁控的可操作性以及降低磁性納米粒子因表面修飾所帶來(lái)的磁損失；剩余磁化強(qiáng)度為零的超順磁性納米顆粒可消除磁性團(tuán)聚。這些磁響應(yīng)特性將有利于磁靶向藥物載體的靶向定位與藥物控制釋放、生物磁分離的富集提純與檢測(cè)分析、磁熱療與磁共振成像。

此外，選擇帶有功能基團(tuán)表面修飾磁性藥物載體，不僅可使其具有良好的穩(wěn)定性、可分散性、生物相容性，而且因其顆粒表面偶聯(lián)有特異性靶向分子(如生物抗體和特異性配體等)、藥物和生物標(biāo)記物，可以安全有效地實(shí)現(xiàn)靶向藥物治療和生物檢測(cè)。

磁性納米粒子的設(shè)計(jì)中，其粒徑、表面化學(xué)性質(zhì)通常被認(rèn)為是影響其體內(nèi)行為的重要因素，然而對(duì)于納米粒子形貌這一重要參數(shù)，卻研究的很少，這可能是由于制備各種形貌納米粒子技術(shù)有限所導(dǎo)致。近年來(lái)，有大量報(bào)道解決該技術(shù)瓶頸。

制備有序納米結(jié)構(gòu)有兩種主要的方式，第一種是將較大尺寸(從微米級(jí)到厘米級(jí))的物質(zhì)通過(guò)各種刻蝕技術(shù)來(lái)制備我們所需要的納米結(jié)構(gòu)，這就是所謂的“自上而下”(Top-Down)的方法，一般統(tǒng)稱為納米刻印技術(shù)。第二種是將一些簡(jiǎn)單的、較小的結(jié)構(gòu)單元(如原子、分子、納米粒子等)通過(guò)弱的相互作用自組裝構(gòu)成納米尺度上相對(duì)較大、較復(fù)雜的結(jié)構(gòu)體系，人們將這種方法稱之為“自下而上”(Bottom-Up)，最典型的方法就是自組裝(Self-assembly)。Top-Down方法中制備有序的磁性納米結(jié)構(gòu)常用的方法非浸潤(rùn)模板(particlereplicationinnon-wetting?templates，PRINT)技術(shù)，它雖然能獲得不同形狀的磁性納米結(jié)構(gòu)，但效率比較低、產(chǎn)量小，同時(shí)昂貴的設(shè)備和復(fù)雜的工藝過(guò)程也是其不足之處。而B(niǎo)ottom-Up方法中自主裝法是另一種獲得有序磁性納米結(jié)構(gòu)的有效途徑，它不需要昂貴的設(shè)備、操作簡(jiǎn)便。

就鏈狀結(jié)構(gòu)而言，科學(xué)工作者報(bào)道了通過(guò)化學(xué)共沉淀方法制備的Fe₃O₄剛性納米蠕蟲(chóng)結(jié)構(gòu)，通過(guò)聚電解質(zhì)組裝的磁性納米線結(jié)構(gòu)等。

通過(guò)設(shè)計(jì)高效的鏈狀的磁性納米藥物載體，小尺寸的磁性納米粒子具有與病毒(20～450nm)、蛋白質(zhì)(5～50nm)、DNA或基因(2nm寬和10～100nm長(zhǎng))尺度相比擬的大小，因此，當(dāng)它們用作磁靶向藥物載體時(shí)，不僅能進(jìn)入到病變器官或組織靶向部位，而且能夠進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部。

實(shí)驗(yàn)證明，納米粒子的粒徑影響其在血液中循環(huán)時(shí)間、生物分布、清除、靶部位聚集以及細(xì)胞的內(nèi)吞作用，表面性質(zhì)影響其在體內(nèi)的識(shí)別、相互作用及細(xì)胞的內(nèi)吞作用。納米粒子的形貌影響其被細(xì)胞吞噬的速度和其在血液中的運(yùn)動(dòng)行為，長(zhǎng)短徑比大的磁性納米粒子與粒徑相當(dāng)?shù)那蛐渭{米粒子相比，更易被Hela細(xì)胞攝取并能在細(xì)胞內(nèi)運(yùn)動(dòng)的更遠(yuǎn)，在血液中的循環(huán)時(shí)間增加。鏈狀載體可以增加血液循環(huán)時(shí)間，還可以利于腫瘤的深層遞藥。

但是現(xiàn)有報(bào)道的鏈狀磁性納米粒要么是剛性結(jié)構(gòu)而缺乏柔性和可彎曲的能力，要么缺乏載藥能力，缺乏可以靶向修飾的化學(xué)基團(tuán)。以上諸多缺陷使納米鏈狀結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步應(yīng)用收到種種局限。

發(fā)明內(nèi)容

技術(shù)問(wèn)題：本發(fā)明的目的是為了創(chuàng)造一種水溶性及穩(wěn)定性較好的，可以自由彎曲的柔性，具有載藥能力的磁性納米鏈。通過(guò)設(shè)計(jì)高效的鏈狀的磁性納米藥物載體，可以作為靶向藥物制劑、磁熱療和核磁共振造影劑，也可以觀察納米尺度的載體在細(xì)胞和生物體內(nèi)的過(guò)程。

技術(shù)方案：本發(fā)明提供了一種磁性納米鏈及其制備方法，可用于磁共振造影劑、磁熱療、磁靶向的磁性納米鏈的制備方法。

本發(fā)明的磁性納米鏈為多單元鏈狀組裝載體，其基本單元為油酸修飾的四氧化三鐵納米粒子，分散介質(zhì)為水或緩沖溶液，表面活性劑為大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂、氫化磷脂、聚乙二醇化磷脂、泊洛沙姆、月桂醇醚磷酸酯鉀或椰油酰胺丙基甜菜堿中的一種或幾種；其中四氧化三鐵納米粒子、表面活性劑、分散介質(zhì)的重量比為1：(0.01～10)：(1～1000)。

所述的表面活性劑為泊洛沙姆188。